利拉鲁肽联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征对妊娠期糖尿病发病率的影响

胡晓娜

[摘要]目的 觀察利拉鲁肽联合二甲双胍治疗对多囊卵巢综合征（PCOS）妇女妊娠期糖尿病（GDM）发病率的影响。方法 选取2014年10月～2017年4月就诊于辽宁省人民医院内分泌科的诊断为PCOS的60例初次妊娠妇女，按照妊娠前是否使用利拉鲁肽治疗分为试验组（n=21）和对照组（n=39）。试验组为利拉鲁肽联合二甲双胍治疗超过6个月的妇女，并且妊娠后继续二甲双胍治疗。对照组为单纯口服二甲双胍治疗的PCOS妊娠妇女，妊娠期间未继续二甲双胍治疗。所有研究对象在妊娠期间进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），观察两组的GDM发病率、剖宫产率、早产率和体重变化情况。结果 试验组在妊娠前的减重率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组的GDM发病率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；试验组妊娠第24、32、36周的体重分别低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 利拉鲁肽联合二甲双胍治疗可预防性降低PCOS妇女GDM发病率。

[关键词]妊娠期糖尿病；多囊卵巢综合征；二甲双胍；利拉鲁肽

[中图分类号] R714.256 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）4（a）-0019-04

Influence of Liraglutide combined with Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome on the morbidity of gestational diabetes mellitus

HU Xiao-na

The First Department of Endocrinology，People′s Hospital of China Medical University People′s Hospital of Liaoning Province，Shenyang 110015，China

[Abstract]Objective To observe the influence of Liraglutide combined with Metformin treating polycystic ovary syndrome （PCOS） on the morbidity of gestational diabetes mellitus （GDM）.Methods Sixty -pregnancy women diagnosed with PCOS who visited the Department of Endocrinology in our hospital from October 2014 to April 2017 were enrolled and divided into the experimental group （n=21） and the control group （n=39） based on whether Liraglutide was used or not before pregnancy.In the experimental group，participants were treated with Liraglutide combined with Metformin for more than 6 months before pregnancy and continued with Metformin after pregnancy.In the control group，oral administration of Metformin alone was adopted for these PCOS women，and did not continue Metformin treatment during pregnancy.All subjects were provided with oral glucose tolerance test （OGTT） during pregnancy.The incidence of GDM，cesarean section rate，premature birth rate and weight change were observed in the two groups.Results The weight loss rate of the experimental group before pregnancy was higher than that of the control group，with significant difference （P<0.05）.The incidence of GDM in the experimental group was lower than that in the control group，with significant difference （P<0.05）.The body weight of the experimental group at weeks 24，32，and 36 weeks of the pregnancy was lower than that of the control group，with significant difference （P<0.05）.Conclusion Liraglutide combined with Metformin can preventively reduce the morbidity of GDM in PCOS women.

[Key words]Gestational diabetes mellitus；Polycystic ovary syndrome；Metformin；Liraglutide

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的内分泌代谢紊乱疾病之一，以高雄激素血症和胰岛素抵抗为主要特征，患有PCOS的妇女发生妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的风险增高[1]。二甲双胍是2型糖尿病的一线口服降糖药，虽然属于妊娠期B类用药范围，但临床研究显示，妊娠期使用二甲双胍并未对子代生长发育产生不良影响[2-3]。2015年国际妇产科学联盟推荐二甲双胍可作为妊娠期控制血糖安全有效的用药选择[4]。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，降低PCOS妇女空腹胰岛素及雄激素水平。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂的一种，GLP-1受体激动剂主要通过抑制摄食中枢以及延迟胃排空来减少食物摄入，从而起到减轻体重的作用[5-6]。研究显示利拉鲁肽能够减轻肥胖PCOS妇女的体重[7-8]，而且二甲双胍联合低剂量利拉鲁肽可增强肥胖PCOS妇女的减重效果[9]。然而妊娠后继续使用二甲双胍能否降低GDM发病率，现仍有争议[10-11]。

目前大多数研究主要关注PCOS妇女妊娠期间二甲双胍治疗对GDM发病率的影响，忽视了妊娠前二甲双胍的治疗作用以及减重对PCOS的治疗作用。本研究旨在观察妊娠前二甲双胍与GLP-1受体激动剂联合治疗使PCOS妇女减重后妊娠期间继续二甲双胍治疗对其GDM发病率的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年10月～2017年4月就诊于辽宁省人民医院内分泌科的诊断为PCOS的60例初次妊娠妇女，按照妊娠前是否使用利拉鲁肽治疗分为试验组（n=21）和对照组（n=39）。纳入标准：①符合PCOS诊断标准[12]且初次妊娠的妇女；②年龄21～34岁，无吸烟史；③25 kg/m2≤体重指数（body mass index，BMI）<28 kg/m2，腹围>85 cm；④单胎妊娠。排除标准：肝肾功能异常、妊娠前患有1型或2型糖尿病、垂体功能异常、高泌乳素血症、肾上腺功能异常者。本研究获得院内医学伦理委员会批准，医护人员向所有患者详细讲解了本次实验的目的、方法、意义等，获得了所有孕妇的知情同意。两组妊娠妇女的基线年龄、妊娠周数、BMI、体重及空腹血糖（FPG）比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。对照组妇女妊娠前无使用利拉鲁肽病史。试验组妊娠前二甲双胍平均使用时间长于对照组，差异有统計学意义（P<0.05）（表1）。

1.2方法

试验组为利拉鲁肽联合二甲双胍治疗超过6个月的妇女，并且妊娠后继续二甲双胍治疗。利拉鲁肽治疗（诺和诺德公司，生产批号：S20160004）剂量范围为1.2～1.8 mg/d，试验组妇女计划妊娠前停用利拉鲁肽。二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：H20023370）1500～2000 mg/d，治疗持续到妊娠36周或出现药物不良反应，患者不能耐受停药。

对照组为单纯口服二甲双胍治疗的PCOS妊娠妇女，妊娠期间停止二甲双胍治疗。妊娠期间所有发生GDM的妇女根据血糖水平确定是否联合胰岛素治疗控制血糖。

所有研究对象分别在妊娠第5～12、19、24、32、36周进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。检测方法：检查前1 d禁食至少8 h，试验前连续3 d正常饮食，次日给予75 g的葡萄糖粉（辽宁省人民医院，批号：140506）口服，抽取空腹静脉血、服糖后1 h和2 h静脉血。

1.3观察指标及评价标准

75 g OGTT的诊断标准[13]：FPG、餐后1 h葡萄糖（1 h PG）和餐后2 h葡萄糖（2 h PG）3项血糖值应分别<5.1、10.0、8.5 mmol/L，任何一项血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM。

1.4统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，以率（%）表示；计量资料采用t检验，以均数±标准差（x±s）表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组妊娠前期体重变化情况的比较

两组妊娠妇女出现GDM后根据血糖情况加用胰岛素治疗。试验组在妊娠前的减重率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组妊娠前期体重变化情况的比较（n）

2.2两组GDM发病率和妊娠并发症情况的比较

试验组的GDM发病率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组的妊娠并发症剖宫产及早产发病率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

表3 两组GDM发病率和妊娠并发症情况的比较[n（%）]

2.3两组妊娠期间体重变化的比较

试验组妊娠妇女第24周、第32周以及第36周的体重分别低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

表4 两组妊娠妇女体重变化的比较（kg，x±s）

3讨论

二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂被广泛应用于2型糖尿病的治疗。二甲双胍能够增加组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖合成、增加外周葡萄糖摄取以及降低胰岛素循环浓度而不影响血糖水平。妊娠是与胰岛素抵抗相关的生理过程，正常情况下胰岛素代偿性地增加胰岛素的分泌使血糖维持在正常水平[14]。由于PCOS与GDM具有胰岛素抵抗这一共同的病理生理基础，导致PCOS患者妊娠期易发生GDM。胰岛素抵抗、肥胖、高雄激素血症可能参与PCOS患者发生GDM的病理生理过程。GDM的病理生理与2型糖尿病相似，都伴有胰岛素抵抗增强、肝糖异生增加以及胰岛β细胞功能下降，因此推测二甲双胍能够预防伴有胰岛素抵抗的PCOS妇女发生GDM[15]。本研究结果显示，长期口服二甲双胍的PCOS妇女GDM发病率明显降低而且妊娠期间体重明显低于对照组，这与众多研究结论一致[1，16]。Glueck等[16]的研究是回顾性研究，在证据等级上以及可信度上要低于前瞻性研究，而本研究为前瞻性研究，本研究试验组妊娠妇女二甲双胍治疗时间更长，得出结论证据强度高于其他研究。目前运动和调整生活方式、控制饮食、减轻体重是公认的PCOS伴胰岛素抵抗患者有效的治疗方式。限制能量摄入和减轻体重能明显改善PCOS患者的妊娠率及胰岛素抵抗。利拉鲁肽是GLP-1受体激动剂，目前用于超重2型糖尿病的治疗。基础研究显示，GLP-1受体激动剂能够保护β细胞（减少β细胞细胞凋亡）[14]。临床研究结果显示，利拉鲁肽对非糖尿病肥胖患者改善糖耐量、改善β细胞功能以及减重的效果能够维持2年[17-18]，而且能够减轻肥胖PCOS妇女的体重[7-8]。本研究中，试验组二甲双胍联合GLP-1受体激动剂治疗使PCOS患者体重在妊娠前期及妊娠期间明显降低，可能改善了PCOS患者的胰岛素抵抗[16]，从而降低了GDM发病率。然而关于二甲双胍治疗GDM的研究仍需要更大的样本量以及更完善的方法学来观察其对妊娠妇女及新生儿的近期及远期影响[19-20]。

本研究結果提示，患有PCOS的拟妊娠妇女可延长二甲双胍治疗时间并联合GLP-1受体激动剂治疗以减轻体重而预防妊娠期糖尿病的发生。该研究结果对患有PCOS的拟妊娠妇女在临床治疗上有一定的指导意义，可进行更大样本量的试验获得更高级的治疗证据而指导临床治疗。

[参考文献]

[1]Khattab S，Mohsen IA，Aboul Foutouh I，et al.Can metformin reduce the incidence of gestational diabetes mellitus in pregnant women with polycystic ovary syndrome Prospective cohort study[J].Gynecol Endocrinol，2011，27（10）：789-793.

[2]Gilbert C，Valois M，Koren G.Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin：a meta-analysis[J].Fertil Steril，2006，86（3）：658-663.

[3]Lautatzis ME，Goulis DG，Vrontakis M.Efficacy and safety of metformin during pregnancy in women with gestational diabetes mellitus or polycystic ovary syndrome：a systematic review[J].Metabolism，2013，62（11）：1522-1534.

[4]Hod M，Kapur A，Sacks DA，et al.The international federation of gynecology and obstetrics （FIGO） initiative on gestational diabetes mellitus：a pragmatic guide for diagnosis，management，and care[J].Int J Gynaecol Obstet，2015，131（Suppl 3）：S173-S211.

[5]Crane J，McGowan B.The GLP-1 agonist，liraglutide，as a pharmacotherapy for obesity[J].Ther Adv Chronic Dis，2016， 7（2）：92-107.

[6]Fujishima Y，Maeda N，Inoue K，et al.Efficacy of liraglutide，a glucagon-like peptide-1 （GLP-1） analogue，on body weight，eating behavior，and glycemic control，in Japanese obese type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol，2012，11：107.

[7]Jensterle Sever M，Kocjan T，Pfeifer M，et al.A short-term combined treatment with liraglutide and metformin leads to significant weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome and previous poor response to metformin[J].Eur J Endocrinol，2014，170（3）：451-459.

[8]Jensterle M，Kravos NA，Pfeifer M，et al.A short-term liraglutide treatment leads to a significant weight loss in a subset of obese women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome[J].Hormones （Athens），2015，14（1）：81-90.

[9]Jensterle M，Goricar K，Janez A.Metformin as an initial adjunct to low-dose liraglutide enhances the weight-decreasing potential of liraglutide in obese polycystic ovary syndrome：randomized control study[J].Exp Ther Med，2016，11（4）：1194-1200.

[10]Zhuo Z，Wang A，Yu H.Effect of metformin intervention during pregnancy on the gestational diabetes mellitus in women with polycystic ovary syndrome：a systematic review and meta-analysis[J].J Diabetes Res，2014，2014：381231.

[11]Tan X，Li S，Chang Y，et al.Effect of metformin treatment during pregnancy on women with PCOS：a systematic review and meta-analysis[J].Clin Invest Med，2016，39（4）：E120-E131.

[12]中华医学会妇产科学分会内分泌学组.多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识[J].中华妇产科杂志，2008，43（7）：553-555.

[13]中华医学会妇产科学分会产科学组，中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）[J].中华妇产科杂志，2014，49（8）：561-569.

[14]Foghsgaard S，Vedtofte L，Mathiesen ER，et al.The effect of a glucagon-like peptide-1 receptor agonist on glucose tolerance in women with previous gestational diabetes mellitus：protocol for an investigator-initiated，randomised，placebo-controlled，double-blinded，parallel intervention trial[J].BMJ Open，2013，3（10）：e003834.

[15]Niromanesh S，Alavi A，Sharbaf FR，et al.Metformin compared with insulin in the management of gestational diabetes mellitus： a randomized clinical trial[J].Diabetes Res Clin Pract，2012，98（3）：422-429.

[16]Glueck CJ，Wang P，Kobayashi S，et al.Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2002，77（3）：520-525.

[17]Astrup A，Rossner S，Van Gaal L，et al.Effects of liraglutide in the treatment of obesity：a randomised，double-blind，placebo-controlled study[J].Lancet，2009，374（9701）：1606-1616.

[18]Astrup A，Carraro R，Finer N，et al.Safety，tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog，liraglutide[J].Int J Obes （Lond），2012， 36（6）：843-854.

[19]Han S，Middleton P，Shepherd E，et al.Different types of dietary advice for women with gestational diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev，2017，2：CD009275.

[20]Brown J，Martis R，Hughes B，et al.Oral anti-diabetic pharmacological therapies for the treatment of women with gestational diabetes[J].Cochrane Database Syst Rev，2017，1：CD011967.

（收稿日期：2018-01-09 本文編辑：祁海文）