二甲双胍治疗喹硫平致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱的研究

王仰国++++黄腊根

[摘要]目的 探讨二甲双胍对喹硫平所致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱的影响，初步探讨其作用发挥的可能机制。方法 选取2011年5月～2013年8月江西康宁医院口服喹硫平所致肥胖（体质量指数>25 kg/m2）的精神分裂症患者（严格符合CCMD-3诊断标准）105例，按随机数字表法，分为治疗组（53例）和对照组（52例）。治疗组患者在使用喹硫平和饮食行为干预的基础上增加二甲双胍治疗，而对照组则单用喹硫平和饮食行为干预治疗。两组患者均治疗6个月，于治疗前（0个月）及治疗后2、4、6个月测量患者的血压、体质量指数（BMI）、腰围（WAIST）、腰臀比（WHR）等体重指标并进行一系列血清学检查，主要涵盖空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹胰岛素（INS）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、催乳素（PRL）等指标，评估阳性及阴性症状量表（PANSS）并进行疗效评分。结果 治疗前（0个月）两组患者的临床表现以及各项检查指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2、4、6个月后两组除HDL-C、TG等几个实验室检查指标外，其余各时间段大多数实验室检查数值与治疗前（0个月）比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗6个月后治疗组除HDL-C外其余实验室检查数值与同期对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 二甲双胍与饮食行为干预单一或联合治疗对喹硫平致精神分裂症患者糖脂代谢紊均有良好的疗效，但二甲双胍联合饮食行为干预的疗效最好。

[关键词]精神分裂症；喹硫平；二甲双胍；饮食行为；干预；糖脂代谢

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（a）-0156-04

[Abstract] Objective To explore the influence of Metformin on glucose and lipid metabolism disorder in patients with Quetiapine-induced schizophrenia，and discuss its possible mechanism of action.Methods 105 cases of obese patients （BMI>25 kg/m2） with oral Quetiapine-induced schizophrenia in Jiangxi Kangning Hospital from May 2011 to August 2013 were selected （strictly in accordance with CCMD-3 diagnostic criteria），and divided into the treatment group （n=53） and control group （n=52） according to the random number representation.The patients in treatment group，based on the use of Quetiapine and dietary behavior intervention，received the Metformin treatment，while those in control group received the Quetiapine and dietary behavior intervention.Patients in both groups were treated for 6 months， and the blood pressure，body mass index （BMI），waist circumference （WAIST），waist-to-hip ratio （WHR） and other body weight indexes were measured before the treatment （0 month） and at the 2nd，4th and 6th month after treatment，and a series of serological examination was conducted，mainly including the fasting blood glucose （FBG），low density lipoprotein cholesterol （LDL-C），triacylglycerol（TG），high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C），fasting insulin （INS），alanine aminotransferase （ALT），aspertate aminotransferase （AST） and prolactin （PRL）；positive and negative syndrome scale （PANSS） were evaluated，followed by curative effect rating.Results There was no obvious difference in various examination indexes of patients in both groups before treatment （0 month），and the differences had no statistical significance （P>0.05）；except HDL-C and TG，the differences had statistical significance （P<0.05） in most of laboratory examination values at the 2nd， 4th and 6th month after treatment，compared with those before treatment （0 month）；except HDL-C，there were large difference in the laboratory examination values in treatment group after 6 month，compared with those in control group in the same period；the data comparison had statistical significance （P<0.05）.Conclusions The single treatment or combined treatment of Metformin and dietary behavior intervention have good curative effect on glucose and lipid metabolism disorder in patients with Quetiapine-induced schizophrenia，but the combined treatment of Metformin and dietary behavior intervention has the best curative effect.

[Key words]Schizophrenia；Quetiapine；Metabolism；Dietary behavior；Intervention；Glucolipid metabolism

精神分裂症主要依靠长期的药物治疗，典型抗精神病药如氯丙嗪、奋乃静在治疗中可产生锥体外系副反应，并导致催乳素水平升高[1]，限制了其临床应用，而非典型抗精神病药如利培酮、喹硫平等恰恰弥补了典型抗精神病药的不足，现在已有取代典型抗精神病药成为精神分裂症治疗一线药物的趋势[2]。

二甲双胍作为首选的口服降糖药能够有效降低患者体重、降低血压并改善糖脂代谢[3]，本研究采用回顾性研究设计的方法探讨二甲双胍与饮食行为干预单一或联合治疗对喹硫平致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2011年5月～2013年8月在江西康宁精神科住院部的精神分裂症患者105例作为研究对象。所选取的患者均只服用喹硫平治疗，且已持续治疗超过8个月，根据随机数字表法，将其分为治疗组（53例）和对照组（52例），治疗组中1例由于骨折进行手术而中途退出，实际完成52例，男30例，女22例；年龄18～60岁，平均（40.35±1.85）岁；病程8～21个月，平均（12.26±2.59）个月；职业：教师8例，干部7例，农民12例，学生6例，工商业者8例，自由职业11例。治疗组中男33例，女19例；年龄19～59岁，平均（32.26±7.64）岁，病程8～20个月，平均（11.14±2.76）个月；职业：教师7例，干部9例，农民9例，学生5例，工商业者8例，自由职业14例。两组患者职业差别、患病时间长短、年龄跨度以及性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2入组标准

①满足《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）中关于精神分裂症的诊断要求[4]；②年龄18～60岁；③接受喹硫平治疗>8个月且1个月内无使用其他抗精神病药物治疗史；④患者自身无严重的基础疾病，无残疾，体格检查无异常，血常规、生化常规、心电图等检查均无异常，同时患者满足世界卫生组织有关代谢综合征的诊断要求[5]；⑤治疗组患者无二甲双胍使用禁忌证，愿意配合饮食行为干预治疗；⑥PANSS量表基线评分≥60分；⑦患者的法定监护人对该研究享有充分的知情权并已在知情同意书上签字。

1.3排除标准

①已有身孕或正处于母乳期的女性患者；②已确诊糖尿病未治疗者；③有严重的躯体疾病，包括未控制的高血压、严重的心血管、脑血管、肺部疾病、甲状腺疾病、糖尿病、癫痫等。

1.4研究设计

所有患者治疗前（0个月）及治疗后2、4、6个月测量患者血压、腰围、腰臀比，并计算体质指数（BMI）[BMI=体质量（kg）/身高2（m2）][6]和空腹血糖水平，并检测空腹胰岛素（INS）的含量，计算INS抵抗指数（IRI），比较不同组患者治疗前后的数值变化。用内稳态模式评估法（HOMA）评估INS抵抗，HOMA-R=INS（10 mU/L）×空腹血糖（FBG）（mmol/L）/22.5[7]，研究过程中的药物不良反应可根据TESS量加以评估。在治疗前（0个月）及治疗2、4、6个月后进行一系列血清学检查，主要涵盖FBG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、INS、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、催乳素（PRL）等指标。

1.5给药方法

研究期间两组患者均给予精神病药物富马酸喹硫平片（启维湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字H20000466）治疗，药物服用方法与实验研究前相同，若患者出现烦躁不安、失眠等症状，可以应用小剂量的苯二氮类药物加以控制；若患者出现恶心、呕吐、病理反射亢进等锥体外系反应，可以应用盐酸苯海索加以控制[8]。治疗组患者在使用富马酸喹硫平片并进行饮食行为干预治疗的同时服用盐酸二甲双胍片（北京中惠药业有限公司，国药准字H19983069），对照组仅仅使用富马酸喹硫平片和饮食行为干预的方法治疗。为了减轻药物的胃肠道反应，二甲双胍的起始剂量应控制在0.25 g/次，bid，若按最低剂量服用一周后无明显不良反应，可以将剂量增至0.50 g/次，tid，持续服用半年[9]。

1.6饮食行为干预方法

干预饮食的方法多种多样，可以通过改变饮食习惯、积极自我暗示、借助外界和他人的影响等方式改变不科学的饮食习惯，提高耐受饥饿的能力，养成科学锻炼的良好习惯。

1.7观察指标

两组患者均治疗6个月后，观察两组患者在治疗过程中的不良反应等发生情况，用阳性和阴性症状表（PANSS）于治疗前（0个月）及治疗2、4、6个月后为两组患者进行评分并对其疗效进行评定，指标积分改善≥75%为显效，50%～75%为有效，<50%为无效。

1.8统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组治疗前（0个月）临床表现及生化常规检查数值比较

治疗前（0个月）两组患者的临床表现以及生化常规检查数值比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2两组PANSS评分的比较

两组治疗前PANSS比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，治疗组PANSS评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）（表1）。

2.3两组患者2、4、6个月治疗前后及两组间同期各指标的比较

治疗组HDL-C在2个月后与治疗前（0个月）比较，差异无统计学意义（P>0.05），其余实验室检查数值各项与治疗前（0个月）比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；而对照组BMI、WAIST在2、4、6个月后与治疗前（0个月）比较，差异有统计学意义（P<0.05），TC、PRL在4、6个月后与治疗前（0个月）比较，差异有统计学意义（P<0.05），WHR、HDL-C、LDL-C、FBG、INS、ALT、AST只在6个月后与治疗前（0个月）比较，差异有统计学意义（P<0.05），其余各时间段内实验室检查数值与治疗前（0个月）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

两组间同期比较：6个月后治疗组除HDL-C与对照组同期比较，差异无统计学意义（P>0.05），其余实验室检查数值各项与对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；4个月后治疗组只在BMI、WAIST、TC、FBG、INS与对照组同期比较，差异有统计学意义（P<0.05），其余与对照组同期比较，差异无统计学意义（P>0.05）；2个月后两组同期比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3 讨论

喹硫平属于非典型性的抗精神病药物之一，近年来，其作为非典型抗精神病药物的一种，以其安全、有效性被广泛应用于临床，但其可诱发BMI增加、血糖、血脂代谢异常的不良反应已引起了高度的关注[10-11]，有关研究显示，喹硫平有中度阻断H1受体效应，故可引起多吃多睡导致体质量增加，而体质量增加致使冠心病、糖尿病、高血压的患病风险增加，超过半数的患者可能会因此诱发2型糖尿病[12]，并加重患者的思想负担，影响患者的社会交际以及朋友圈的发展，致使患者及患者家属对药物治疗的依从性下降或导致精神状态进一步恶化，甚至可能诱导精神疾病的再次复发[13]。

本研究结果显示，两组患者经过6个月治疗后PANSS评分明显升高，差异有统计学意义；两组患者2、4、6个月治疗前后除了HDL-C、TG等几个实验室检查指标无统计学意义外，其余各项与治疗前（0个月）比较，均有统计学意义，并且治疗6个月后与同期对照组比较，指标数值差异较大，具有统计学意义，说明二甲双胍与饮食行为干预单一或联合治疗对喹硫平致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱有明显效果，并且二甲双胍联合饮食行为干预的疗效远高于单用二甲双胍或饮食行为干预的一种。可能原因：①二甲双胍的药理作用途径广泛，不仅可以抑制胃肠道对葡萄糖的摄取和吸收，令患者食欲下降；还能通过参与多个能量调节途径来影响机体的糖脂代谢，最终致使患者的胰岛素抵抗效果减弱，机体对胰岛素的敏感性增加，血糖迅速降低[14]。②由于精神分裂症患者的精神症状、认知缺陷的负面影响，导致他们在饮食和生活上的不良习惯，通过饮食行为干预，使他们有一个均衡、合理的膳食行为，也可使糖代谢紊乱风险降低到最低，认证了吴仁容等[15]认为二甲双胍与行为干预单一或联合治疗均能有效地减轻抗精神病药物所致的体重增加及胰岛素抵抗，二甲双胍联合行为干预的治疗效果最好的结果。

综上所述，喹硫平致精神分裂症患者糖脂代谢紊乱目前尚缺乏确切疗效的药物，但二甲双胍联合饮食行为干预在治疗抗精神病药导致的糖脂代谢紊乱取得的良好效果值得启发和应用，这一方法是否值得进一步推广应用，需深入研究。

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（收稿日期：2016-09-05 本文编辑：顾雪菲）