我国六省(自治区)全球基金项目地区耐多药肺结核诊疗效果的回顾性分析

徐彩红 张慧 阮云洲 高雨龙 张修磊 侯双翼 彭颖 李建伟 胡慧懿 李仁忠

耐多药肺结核是由至少对异烟肼和利福平两种最主要的一线抗结核药物同时耐药的结核分枝杆菌感染导致的肺结核[1]。耐多药肺结核不仅是严重的公共卫生问题，也是严重的社会问题。我国是全球30个耐多药肺结核高负担国家之一，据世界卫生组织估计，2015年中国新发耐利福平患者5.7万例，位居全球第2位[2]。我国自2008年开始在全球基金支持下开展了耐多药肺结核规范化治疗的试点，并逐步在全国范围内扩展。为了评价我国开展耐多药肺结核防治工作的成效，并为“十三五”期间进一步完善中国耐多药肺结核防治政策和措施提供依据，笔者对2010—2011年期间内蒙古、山东、河南、湖北、浙江和广东等六省(自治区)耐多药肺结核诊断和治疗的情况进行了回顾分析。

资料和方法

一、研究对象

对2010年1月至2011年12月，在内蒙古、山东、河南、湖北、浙江和广东等六省(自治区)全球基金耐多药肺结核项目点对就诊的19 056例耐多药肺结核高危人群进行筛查，高危人群主要包括：慢性患者和复治失败患者、复治患者(包括复发者、返回者、初治失败者及其他)、初治2个月末阳性者，以及耐多药肺结核患者的密切接触者。收集确诊为耐多药肺结核患者的诊断、治疗及转归情况信息。

二、诊断和治疗

1.实验室诊断：留取耐多药肺结核可疑者痰标本，在县(区)级实验室进行分枝杆菌罗氏培养，将阳性菌株送至通过熟练度测试的地市级结核病实验室开展药物敏感性试验(简称“药敏试验”)。药敏试验采用比例法，操作步骤参照《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》执行[3]。药敏试验药品包括异烟肼、利福平、氧氟沙星和卡那霉素。耐药判断标准：耐药百分比(%)=含药培养基上生长的菌落数/对照培养基上生长的菌落数×100%；若耐药百分比>1%，则认为受试菌对该抗结核药物耐药。耐多药指至少对异烟肼和利福平同时耐药[1]。

2.治疗与随访：地市级耐多药肺结核诊疗专家小组评估患者情况，决定是否纳入项目治疗。患者治疗前均签署知情同意书。采用住院治疗和门诊治疗相结合的治疗策略，以标准化方案6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto为主。方案可结合患者治疗史、药敏试验结果和药物不良反应进行适当调整。注射期每个月检查患者痰涂片、痰培养、肝功能和血尿常规；非注射期每2个月检查1次。并根据用药情况对患者血电解质、促甲状腺素及听力、视野等进行定期监测[4]。

3.治疗转归：包括治疗成功和不良结局，其中，治疗成功是指治愈和完成治疗；不良结局包括治疗失败、死亡、失访和未评估[4]。

三、数据收集

由中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心设计专题结构式调查表，各项目地市负责填写，内容主要来源于耐多药肺结核可疑者登记本、患者登记本等。省级疾病预防控制中心负责收集、汇总、核对所辖项目地市数据并上报，由中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心汇总数据并复核。

四、统计学处理

应用Excel 2013软件录入数据，采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计算不同登记分类、年龄段、性别患者的耐多药率、6个月末痰菌阴转率、治疗成功率，并进行χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、耐多药肺结核诊断情况

共筛查耐多药肺结核高危人群19 056例，培养阳性15 380例(80.7%)，确诊耐多药肺结核2338例，耐多药肺结核检出率为12.3%(2338/19 056)。其中，复治失败者耐多药肺结核检出率最高，为47.1%(415/882)；复发患者中检出的耐多药肺结核患者的绝对数最高，占32.3%(756/2338)；男性耐多药肺结核患者占72.3%(1690/2338)；25～44岁年龄组耐多药肺结核检出率最高，为15.3%(956/6248)，检出的耐多药肺结核患者也最多，占总数的40.9%(956/2338)，见表1。

表1 我国六省(自治区)全球基金项目地区 耐多药肺结核检出情况

二、耐多药肺结核治疗情况

1.纳入治疗情况：确诊的2338例耐多药肺结核患者中，1599例患者纳入项目治疗，纳入治疗率为68.4%。739例患者未纳入项目治疗的主要原因包括：拒治147例(19.9%)，死亡94例(12.7%)，失访92例(12.4%)，药物无法组成有效方案50例(6.8%)，接受其他项目治疗25例(3.4%)，其他原因331例(44.8%)。

2.治疗6个月末痰菌阴转率及影响因素分析：纳入治疗的1599例患者治疗6个月末痰菌阴转率为63.9%(1022/1599)。初治患者治疗6个月末痰菌阴转率(70.8%，206/291)明显高于复治失败患者(56.5%，187/331)和其他患者(61.5%，158/257)，差异有统计学意义(χ2=17.11，P=0.009)；男性和女性治疗6个月末痰菌阴转率差异无统计学意义；随着年龄的增长，耐多药肺结核患者治疗6个月末痰菌阴转率逐步下降，0～24岁年龄组痰菌阴转率(72.2%，130/180)明显高于45～64岁组(62.0%，376/606)和65岁以上年龄组(44.5%，69/155)，差异有统计学意义(χ2=36.20，P<0.01)，见表2。

3.患者转归及影响因素分析：纳入治疗的1599例患者治疗成功率为43.2%(691/1599)。初治患者治疗成功率(48.5%，141/291)明显高于复治失败患者(38.1%，126/331)，差异有统计学意义(χ2=15.37，P=0.018)；女性患者治疗成功率(47.4%，213/449)高于男性患者(41.6%，478/1150)，差异有统计学意义(χ2=4.54，P=0.033)；随着年龄的增长，患者治疗成功率逐步下降，0～24岁组治疗成功率(54.4%，98/180)明显高于45～64岁组(38.4%，233/606)和65岁以上组(23.2%，36/155)，差异有统计学意义(χ2=49.83，P<0.01)，见表3。

讨 论

耐药结核病的产生有微生物、临床及规划方面的原因。从微生物学的观点来看，耐药是基因引起的药物对突变菌的效力降低造成的；从临床和规划方面来看，不充分或者不正确的治疗是导致结核分枝杆菌患者体内的耐药突变菌变成优势菌。此外，耐药菌株在人群中的播散也是产生耐药患者的重要来源[1]。本研究结果显示，复治患者耐多药率远高于初治患者，尤其是复治失败患者高达47.1%，远高于文献[5]报道结果，充分表明不规则治疗是造成耐药产生的重要原因[6]。这就要求政府、社会、家庭、医疗机构和患者个人等共同配合，充分认识结核病规则服药、全程督导管理的重要性，切实提高结核病患者治疗的依从性和治疗的规范性，从而减少继发性耐药的产生。与此同时，需要加强感染控制防护，做好耐药患者的隔离工作，降低耐药结核病的进一步传播。值得引起重视的是，25～44岁年龄组患者耐药率和耐药患者数均最高，这与我国结核病耐药性基线调查结果显示的耐多药肺结核患者中青壮年患者比例较高的结果一致[5]。这个年龄段的患者无论从家庭和社会来讲都是主要的劳动力，并且这部分患者流动性相对较大，治疗依从性差，中断治疗的风险大，势必造成患者一旦患病后发生耐药的风险较大。

表2 我国六省(自治区)全球基金项目地区纳入治疗患者治疗6个月末痰菌阴转情况

表3 我国六省(自治区)全球基金项目地区纳入治疗患者转归影响因素分析

耐多药肺结核诊断周期长，不良反应多，治疗成本高，导致确诊的耐多药肺结核患者纳入治疗比例较低。本研究中确诊患者约68%纳入项目治疗，患者拒治、死亡和失访是造成纳入率低的主要原因。这就提示，一方面需要逐步推广快速耐药诊断技术，从而缩短诊断时间，减少在等待诊断结果过程中患者的死亡和失访；此外，将耐多药肺结核诊疗纳入医疗报销目录，并提高报销比例，降低患者负担也是减少患者拒治的重要举措。

本次研究采用的标准化方案治疗耐药结核病总体效果不太理想，治疗成功率仅为43.2%，低于杜建等[7]通过文献综述统计的耐多药肺结核平均治疗成功率(61.2%)，也低于北京市报道的耐多药肺结核患者治愈率(63.4%)[8]；与广东省耐多药肺结核患者治疗成功率(47.06%)大致相近[9]。本次研究结果显示，复治失败患者耐多药治疗成功率明显低于初治患者，差异有统计学意义，提示对于复治失败肺结核患者诊断出的耐多药肺结核患者采用标准化二线药物方案治疗效果不理想，临床诊疗过程中应该根据患者基本情况酌情考虑个体化治疗方案；同时，治疗过程中需要加强监测，对于早期疗效不佳的患者进行二线药物药敏试验，早期发现广泛耐药患者，及早更改治疗方案，提高治愈率。研究还发现，女性、低年龄组患者治疗成功率明显高于男性和高年龄组。杜雨华等[10]也曾报道女性患者治疗失败率低于男性。究其原因，耐多药肺结核患者大多在农村，而男性作为家庭主要的经济收入来源，治疗依从性比较差，更容易发生中断治疗情况，导致其治疗成功率低于女性。此外，随着年龄的增长，耐多药肺结核患者治疗6个月末痰菌阴转率及治疗成功率都呈下降趋势。究其原因，可能由于随着年龄增长，患者各种并发症发生率增加，自身免疫力降低等因素会影响到患者的治疗效果。这也提示我们应进一步提高复治失败患者、男性、老年人等重点人群的耐多药结核病的治疗效果。

[1] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2008.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. Geneva: World Health Organization, 2016.

[3] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局,中华人民共和国卫生部医政司,中国疾病预防控制中心. 中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版). 北京: 中国协和医科大学出版社, 2009: 42．

[4] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision. Geneva: World Health Organization, 2014: 5.

[5] 中华人民共和国卫生部. 全国结核病耐药性基线调查报告(2007—2008年). 北京: 人民卫生出版社, 2010.

[6] 刘荣梅, 高孟秋, 秦世炳, 等. 耐多药肺结核危险因素的病例对照研究. 中国防痨杂志, 2015, 37(8): 853-858.

[7] 杜建, 徐彩红, 李琦, 等. 不同类型治疗方案耐多药结核病效果文献分析. 中国防痨杂志, 2010, 32(8): 421-426.

[8] 洪峰, 高志东, 李波, 等. 北京市耐多药肺结核控制5年结果分析. 中国防痨杂志, 2013, 35(9): 706-710.

[9] 吴惠忠, 尹建军, 钟耐容, 等. 广东省全球基金耐多药结核病项目阶段性实施情况分析. 中国防痨杂志, 2013, 35(10): 799-802.

[10] 杜雨华, 卢次勇, 陈其琛. 广州市涂阳肺结核患者治疗失败及病死的影响因素分析.中国防痨杂志, 2007, 29(3): 226-229.