核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素功能性治愈慢性乙型肝炎研究进展

李 卉， 许文涛， 邓宝成， 祁兴顺

1.北部战区总医院 消化内科，辽宁 沈阳 110016；2.沈阳药科大学 研究生院，辽宁 沈阳 110016；3.中国医科大学附属第一医院 传染科，辽宁 沈阳 110002

世界卫生组织统计数据显示，2020年，全球约有150万人新发感染慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，约有82万人因HBV感染导致死亡[1]。感染HBV后，体内病毒通过肝细胞膜进入细胞核，共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)作为HBV复制的模板，其半衰期较长，且可进行自我补充，这使得彻底将HBV从体内清除十分困难[2-3]。HBV感染会引起机体的免疫应答反应，从而导致肝细胞损伤及炎症坏死[3]，炎症坏死的持续存在会增加慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者肝硬化与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的发生率。目前，治疗CHB的抗病毒药物主要分为核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]与干扰素(interferon，IFN)。NAs包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定(telbivudine，LdT)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韦(entecavir，ETV)、富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide，TAF)与艾米替诺福韦(tenofovir amibufenamide，TMF)等。IFN包括聚乙二醇干扰素(pegylated interferon，Peg-IFN)与干扰素-α(interferon-alfa，IFN-α)。中国[3]、美国[4]、欧洲[5]和亚太[6]肝病学会最新指南推荐的一线抗HBV药物包括ETV、TDF、TAF和Peg-IFN。然而，单独使用NAs或Peg-IFN均难以实现功能性治愈。NAs与Peg-IFN联合治疗已成为当前临床研究的关注点。本文就NAs与Peg-IFN联合治疗实现CHB患者功能性治愈的研究进展予以综述。

1 CHB治愈的类型

CHB治愈分为完全治愈、功能性治愈与部分治愈[7]。完全治愈被定义为血清乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)阴转、HBV DNA持续检测不到与cccDNA清除。然而，目前的治疗方式尚不能实现cccDNA完全从肝细胞中清除，难以实现完全治愈[7]。功能性治愈被定义为血清HBsAg阴转和HBV DNA持续检测不到，但cccDNA未被全部清除。部分治愈被定义为乙肝e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)阴转、HBV DNA持续检测不到与丙氨酸氨基转移酶水平正常[8]。当前，中国[3]、美国[4]、欧洲[5]与亚太[6]肝病学会指南均推荐功能性治愈作为CHB治疗的理想终点。

2 HBsAg清除的临床价值及预测因素

CHB患者血清HBsAg水平相对于肝硬化和HCC的发生呈剂量—反应关系。血清HBsAg<100 IU/ml、100 IU/ml≤血清HBsAg<1 000 IU/ml、血清HBsAg≥1 000 IU/ml患者发生HCC的累积风险分别为1.4%、4.5%、9.2%[9]。血清HBsAg清除是判断CHB患者实现功能性治愈的标志之一。荟萃分析发现，HBsAg清除可显著降低CHB患者发生失代偿期肝硬化、HCC、肝移植/死亡和复合终点的风险(危险比分别为0.28、0.30、0.22和0.30)[10]。然而，如何准确地预测患者是否能发生HBsAg清除仍为尚待解决的难题。基线HBsAg及HBV DNA水平低为未经治疗的患者血清HBsAg自发清除的有效预测因素[11]。基线血清HBsAg<1 000 IU/ml与治疗早期HBsAg水平快速下降的患者，第48周时HBsAg阴转率最高[12]。然而，仍有部分患者虽然基线HBsAg、HBV DNA水平低或在治疗早期HBsAg水平快速下降，但最终并未实现HBsAg清除。有研究显示，治疗后第12、24周时，结合血清趋化因子水平与基线HBsAg水平可以更准确地预测HBsAg清除[13]。另有研究发现，CHB表面抗原大蛋白和中蛋白水平下降早于HBsAg清除，HBsAg蛋白定量可能对预测HBsAg清除有所帮助[14]。有研究发现，HBV RNA下降与HBsAg清除具有相关性[15]。

3 NAs的疗效

NAs作为逆转录酶抑制剂，可有效抑制HBV DNA[16]，但对cccDNA几乎没有影响，停药后病毒学复发率高。有研究表明，HBeAg阴性患者经NAs治疗实现病毒学应答后，停药2年后病毒学复发率高达83%[17]。另有研究表明，CHB患者经NAs治疗实现病毒学应答后，停药2年病毒学复发率为45%，停药6年病毒学复发率高达63%[18]。长期应用NAs会降低患者的依从性。当前指南建议，正在应用ADV、LAM、LdT治疗的患者应换用ETV、TDF、TAF，以进一步降低耐药风险[3]。有研究表明，LAM治疗5年的耐药率高达70%[19]，LdT治疗2年耐药率为25%[20]，ADV治疗5年耐药率为42%[21]。

一线强效低耐药NAs包括ETV、TDF和TAF。ETV上市时间最早，临床使用人数最多。与LAM相比，ETV治疗HBeAg阳性及阴性患者均可获得更高的HBV DNA抑制率，且能显著改善患者的肝组织学。治疗48周时，HBeAg阳性患者的HBsAg阴转率为2%，HBeAg阴性患者的HBsAg阴转率为0[22-23]。ETV治疗5年的累积耐药率为1.2%[24]，且可持续抑制HBV DNA[25]。TDF于2008年由美国食品药品监督管理局批准用于治疗CHB，2013年在中国上市。一项随机双盲对照临床试验显示，长期使用TDF可有效抑制病毒复制，且耐药率较低；治疗240周时，患者HBsAg阴转率为1.1%[26]。对于LAM、ADV及ETV耐药患者，TDF可有效抑制HBV DNA[27]。一项临床研究显示，TDF持续治疗8年，未发现耐药病例[28]。TAF上市时间最短，病毒学应答率高。TAF治疗48周时，患者HBsAg阴转率为1%；与TDF相比，TAF能延缓骨密度下降，并降低肾功能异常的发生风险[29-30]。

4 IFN的疗效

IFN既有免疫调节作用，也有抗病毒作用，影响HBV的复制转录及HBsAg表达[31]。然而，IFN的不良反应较多，包括流感样综合征、骨髓抑制、精神异常和自身免疫病等[3]，临床使用时部分患者会出现不耐受的现象。与IFN-α相比，Peg-IFN的HBeAg阴转率、病毒学抑制率更高[32]。另外，IFN-α每周需注射3次，而Peg-IFN每周只需注射1次，提高了患者的依从性，因此，目前临床上使用Peg-IFN。一项随机对照试验显示，Peg-IFN治疗的HBeAg阳性患者HBsAg阴转率为3%[33]。一项使用Peg-IFN治疗CHB患者的多中心观察性研究显示，HBeAg阳性患者与阴性患者随访3年后的HBsAg清除率分别为6%与11%[34]。一项荟萃分析显示，非活动性HBsAg携带患者应用Peg-IFN治疗48周后，HBsAg清除率高达47%；亚组分析表明，基线HBsAg水平低和治疗时间长有助于提高HBsAg清除率[35]。

5 NAs联合Peg-IFN治疗的疗效

NAs联合Peg-IFN治疗策略包括初始联合治疗、“加用”和“换用”策略。“加用”治疗方案是指在NAs治疗基础上加用Peg-IFN，或者先使用Peg-IFN再加用NAs治疗。“换用”治疗方案是指在使用NAs或Peg-IFN基础上，换用另一种药物继续治疗。有研究显示，与单药相比，TDF与Peg-IFN初始联合治疗策略可显著提高HBsAg阴转率[36]。另一项随机对照试验表明，与ETV单药治疗相比，ETV经治患者换用Peg-IFN治疗，可显著提高HBsAg阴转率[37]。在一项探讨“加用”策略的随机对照试验中，患者接受TDF治疗后加用Peg-IFN，“加用”策略的HBsAg阴转率为7.5%，而单用TDF阴转率仅为1.9%[38]。

近年来，两项荟萃分析探讨了NAs联合IFN治疗CHB患者功能性治愈的结局。一项荟萃分析结果显示，初始联合治疗HBsAg阴转率为8%；NAs经治的序贯联合治疗中的“换用”策略HBsAg阴转率为14%、“加用”策略HBsAg阴转率为8%。这提示，NAs经治的序贯联合治疗对于实现CHB患者HBsAg阴转的疗效更优[39]。另一项荟萃分析表明，与NAs单药治疗相比，在IFN治疗基础上“加用”NAs或NAs“换用”为IFN，可显著提高HBsAg阴转率[40]。然而，此研究并未对IFN类型加以限制，导致结果的异质性。这两项荟萃分析所评估的NAs不仅包括当前指南推荐的ETV及TDF一线用药，而且也包括现已不再推荐使用的ADV、LAM及LdT[3-6]。因此，后续需要对一线NAs与Peg-IFN联合治疗进行深入研究，探讨疗效最佳的联合治疗方案。

6 总结与展望

目前，CHB的抗病毒治疗效果并不理想。如果单用NAs，需要长期用药，且HBsAg阴转率较低；如果单用Peg-IFN治疗，HBsAg阴转率有所提高，但不良反应较多，适用人群范围较窄。国内外指南尚未推荐CHB患者进行NAs与Peg-IFN联合治疗。我国2019版指南指出，NAs联合Peg-IFN治疗可使部分NAs经治患者获得功能性治愈[3]。NAs与Peg-IFN联合治疗的最佳适用人群及最优方案仍需进行深入研究加以明确，以进一步提高功能性治愈率。