4,4,5,5,5-五氟戊醇的合成

杜友兴，何 立

(上海威耳化工科技有限公司，上海 200331)

氟维司群是阿斯利康公司研发的一种抗雌激素类乳腺癌治疗药物[1-3]，其关键中间体4，4，5，5，5-五氟戊醇的合成方法主要有以下几种：1)五氟碘乙烷先与乙酸烯丙酯反应生成2-碘-4，4，5，5，5-五氟-2-戊基乙酸酯，再经还原、水解得到五氟戊醇[4-5]；2)五氟碘乙烷先与炔丙醇合成2-碘-4，4，5，5，5-五氟-2-戊烯基-1-醇，再经还原得到五氟戊醇[6-7]； 3)五氟碘乙烷先与烯丙醇反应生成2-碘-4，4，5，5，5-五氟-2-戊基-1-醇，再经还原得到五氟戊醇[8]。上述方法都用到五氟碘乙烷，并且大部分要用到较贵的还原催化剂，生产成本较高。为了克服以上方法的不足，笔者开发了一条合成4，4，5，5，5-五氟戊醇的新路线。该路线以五氟丙酸乙酯和乙酸乙酯为原料，先经克莱森缩合反应合成4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯，后经氯化亚砜氯化、氢化还原脱氯得到4，4，5，5，5-戊酸乙酯，最后经硼烷还原合成了4，4，5，5，5-五氟戊醇，四步反应总收率75.5%(图1)。该合成路线原料成本较低，操作方便，产生“三废”较少，反应总收率高，是一条适合工业化生产的工艺路线。

1 实 验

1.1 仪器和试剂

HP6890/5973MSD型气相-质谱联用仪，美国HP公司，EI离子源；岛津GC-2014C气相色谱仪(DB-5毛细管柱，30 m×0.25 mm×0.25 μm)，日本岛津公司；Advance DMX400型核磁共振仪(TMS为内标)，德国Bruker公司。

五氟丙酸乙酯(99.2%)，无锡天致化工有限公司；三氟化硼四氢呋喃溶液(50.0%),上海化学试剂公司；氘代氯仿(99.99%),百灵威公司。其他原料均为国产工业品，未经过处理直接使用。

1.2 4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯(化合物2)的合成

N2保护下，向20 L反应釜中分批加入甲基叔丁基醚6 723.5 g，室温搅拌下加入钠氢固体(钠氢含量60%)364.0 g(9.1 mol)，然后在2 h内室温滴加五氟丙酸乙酯1 344.7 g(7.0 mol)。滴加完毕后搅拌0.5 h，加热，在50 ℃滴加乙酸乙酯801.7 g(9.1 mol)，滴加时间4.5 h。随后在50 ℃保温反应2 h。反应结束后，滴加乙酸，调pH值6～7，过滤，滤液先常压回收溶剂，后水泵减压精馏(真空度4 KPa)，收集68～71 ℃馏分，得到无色透明液体(化合物2)1 571.0 g，收率92.8%，质量分数96.8%。沸点68～71 ℃/4 KPa(文献值143～145 ℃)；1H NMR(CDCl3，300 MHz),δ:1.29 (3H，—CH3)，3.41(2H，S，—CH2—) ， 4.13(2H，—COCH2CO—)；13C NMR(CDCl3，300 MHz),δ:14.1，35.0，61.0，117.2，117.7，168.1，207.1；GC-MS，m/z：234.0 (M+, 100)。

图1 4，4，5，5，5-五氟戊醇的合成路线

1.3 3-氯-4，4，5，5，5-戊酸乙酯(化合物3)的合成

10 L反应釜中加入二氯甲烷6 284.0 g， 4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯1 571.0 g(6.5 mol)，室温下滴加氯化亚砜850.8 g(7.15 mol)，滴加完毕，先室温搅拌约1 h，再升温至微回流反应2 h。反应结束后，先常压回收二氯甲烷，再常压回收过量的氯化亚砜(回收二氯甲烷和氯化亚砜可套用于下一批反应)，最后水泵减压蒸馏(真空度3 KPa)，收集73～75 ℃馏分，得到浅黄色液体(化合物3)1 604.5 g，收率95.5%，含量98.6%。沸点：73～75 ℃/3 KPa；1H NMR(CDCl3，300 MHz),δ：1.36(3H，—CH3)，4.21(2H，m，—COOCH2—)，6.50(1H，m，CHCOO—)；13C NMR(CDCl3，300 MHz),δ：14.1，61.4，118.5，119.2，133.6，151.5，166.5；GC-MS，m/z：252.0(M+， 100)， 254.0( [M+2]+，32.0)。

1.4 4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯(化合物4)的合成

5 L高压釜中加入THF 2 104.0 g，三乙胺204.4 g(2.02 mol)，Raney Ni 26.3 g，N2置换3次，室温下滴加3-氯-4，4，5，5，5-戊酸乙酯516.4 g(2.0 mol)，反应结束，过滤，滤液回收溶剂后减压精馏(真空度4 KPa)，收集94～96 ℃馏分，得到无色透明液体(化合物4)429.2 g，收率96.1%，含量98.6%。沸点为94～96 ℃/4 KPa，1H NMR(CDCl3，300 MHz),δ：1.29(3H，—CH3))，2.0(2H，m，—CF2CH2—)，2.32(2H，t，—CH2CO—)；13C NMR(CDCl3，300 MHz)：14.1，20.0，22.0， 61.3， 122.6， 131.8，173.1；GC-MS，m/z：220.1(M+，100)。

1.5 4，4，5，5，5-五氟戊醇(化合物5)的合成

N2保护下，10 L反应釜中加入四氢呋喃2 200.0 g、4，4，5，5，5-戊酸乙酯446.5 g(2.0 mol)，N2置换3次，在8～12 ℃于1 h内分批加入硼氢化钠113.6 g(3.0 mol)，然后在1 h内滴加三氟化硼四氢呋喃溶液559.6 g(4.0 mol)。滴加完毕，在8～12 ℃保温反应2 h。反应结束后，滴加水淬灭反应，分液，有机相常压蒸馏回收溶剂(回收溶剂经处理后可套用)后，精馏(真空度4 KPa)，收集62～63 ℃馏分，得到无色液体(化合物5)320.4 g，收率88.6%，纯度98.5%。沸点为62～63 ℃/4KPa (文献值：132～134 ℃ )。1H NMR(CDCl3，300MHz),δ：1.53(3H，m，—CH3)，1.61(2H，m，—CH2OH)，2.32(1H，s，—OH)，3.50(2H，t，—CH2OH )；13C NMR(CDCl3，300 MHz)： 23.9，24.4，62.8，123.2，132.1；GC-MS，m/z：179.0([M+1]+，100)。

2 结果与讨论

2.1 化合物2合成工艺条件的选择

4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯(化合物2)的合成反应是含有α氢的乙酸乙酯与不含α氢的五氟丙酸乙酯之间发生的异酯克莱森缩合反应，除生成化合物2之外，还发生乙酸乙酯自身缩合的平行副反应生成副产物乙酰乙酸乙酯(化合物2’)(图2)。其反应过程受碱的种类与用量、投料比、反应时间、反应温度等因素的影响。

图2 化合物2和杂质2’的生成

2.1.1单因素实验

图3是单因素对化合物2收率的影响。由图3a可知，随着碱性增强，收率呈增加的趋势，碱性越强，收率越高。在相同反应条件下，以钠氢作为反应的碱收率最高。随着碱的用量增加，收率呈先增加后降低的趋势。在实验范围内，当五氟丙酸乙酯与钠氢物质的量比为1∶1.3时，反应收率最高，此时收率为92.6%。

图3 反应条件对化合物2收率的影响

由图3b可知，反应收率随反应温度升高而增加，在50 ℃时达到最高点，反应温度继续升高则呈降低趋势，原因可能是反应温度太高，副反应速度加快，导致收率下降 。

由图3c可知，当反应时间小于2 h时，收率随反应时间增加而增加，反应时间为2 h时，收率最高，再延长反应时间，收率反而略有降低。

由图3d可知，随着乙酯乙酯用量的增加，收率先增加后降低，当乙酸乙酯与五氟丙酸乙酯的摩尔比为1.3∶1时，收率最高。这可能是由于乙酸乙酯在溶液中所占比例增大时，发生自身缩合的可能性也随之增加，从而使收率降低。

2.1.2正交优化实验

以反应温度/℃(A)、反应时间/h(B)、投料比1(n(五氟丙酸乙酯)∶n(乙酸乙酯))(C)、投料比2(n(五氟丙酸乙酯)∶n(钠氢))(D)为因素，以反应收率为考察指标，选用L9(33)表进行正交实验设计，因素水平见表1，实验数据与处理结果见表2。

表1 正交实验因素水平表

表2 正交实验数据与处理结果

由表2可见，各因素对化合物2反应收率影响程度依次为：A—D—C—B，较优组合为A2B2C2D2。按照A2B2C2D2组合的实验条件进行了三次平行实验，收率分别为：92.6%，92.9%，93.0%，平均收率为92.8%。

经正交优化后化合物2的最佳合成工艺条件为：五氟丙酸乙酯与乙酸乙酯、钠氢的物质的量之比为1∶1.3∶1.3；反应温度50 ℃，反应时间2 h，在此合成条件下，化合物2的收率可达92.8%。

2.2 化合物3合成工艺条件的选择

4，4，5，5，5-五氟戊酰基乙酸乙酯(化合物2)是由酮式结构和烯醇式结构组成的平衡体系，在氯化试剂作用下促使平衡向烯醇式方向移动，从而可以较容易的进行羟基的氯取代反应得到3-氯-4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯(化合物3)。

羟基的氯代反应是一个亲核取代反应，常用的氯化试剂有：氯化氢、三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜、三氯氧磷等。考察了常用的氯化试剂对反应收率的影响，结果如表3所示。

表3 氯化试剂对化合物3反应收率的影响

由表3可见，采用不同的氯化试剂，反应收率不同。在实验范围内，三氯氧磷和氯化亚砜作为氯化试剂的收率均较高。考虑到三氯氧磷反应结束要用水淬灭，产生大量含磷废水，而氯化亚砜沸点较低，过量的氯化亚砜可回收套用，可大大减少废水的排放，因此，选择氯化亚砜作为氯化试剂。

2.3 化合物4合成工艺条件的选择

由3-氯-4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯(化合物3)合成4，4，5，5，5-戊酸乙酯(化合物4)的反应是一个加氢脱氯反应，反应过程中产生氯化氢气体，因此，该反应体系中要加入缚酸剂。考察了三乙胺、吡啶、碳酸钠三种傅酸剂及Pd/C和Raney Ni两种催化剂对反应收率的影响，结果如表4所示。

表4 傅酸剂及催化剂对反应的影响

注：化合物3用量20 g。

从表4可以看出使用各种缚酸剂和催化剂进行反应，收率均较高，但碳酸钠与氯化氢反应，会产生气体。考虑到生产成本(三乙胺较易回收套用)及工业操作的方便，确定以三乙胺为缚酸剂，以Raney Ni为还原反应的催化剂。

2.4 化合物5合成工艺条件的选择

羧酸酯还原成醇常用的还原体系有以下几类：①硼烷类化合物；②络合金属氢化物；③Na/CH3OH等[9]。考虑到生产成本和工业操作的方便，主要考察了：1)NaBH4+MeOH； 2)硼氢化钠+各种Lewis酸；3)硼氢化钠+I2；4)硼烷等还原方法对反应的影响。具体的实验数据见表5。

表5 不同还原剂对反应收率的影响

注：化合物4的用量为30 g。

从表5可以看出，采用不同的还原方法，化合物5的收率不同，而其中以硼烷(硼氢化钠与三氟化硼混合生成硼烷)还原的收率最高，为91.6%，故选择以硼氢化钠和三氟化硼四氢呋喃溶液(两者反应生成硼烷)作为反应的还原剂。

3 结 论

开发了一条以五氟丙酸乙酯和乙酸乙酯为原料，经克莱森缩合、氯化、氢化和酯基还原四步反应合成4，4，5，5，5-五氟戊醇的新工艺，反应总收率75.5%，产品纯度98.5%。与文献工艺路线相比，新工艺避免了使用价格较贵、易燃易爆且对环境有较大危害的五氟碘乙烷、烯丙醇、炔丙醇等原料且不需要较贵重的催化剂，生产成本明显降低。另外，工艺中用到的大部分溶剂(如：甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷等)可实现回收套用，大大减少了“三废”的排放。采用正交法对克莱森缩合反应的研究以及利用硼烷将之还原为醇的反应对类似的反应具有较高的参考价值。

参 考 文 献

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[4] Matuszczak S， Feast W J. An approach to fluorinated surface coatings via photoinitiated cationic cross-linking of mixed epoxy and fluoroepoxy systems[J]．Journal of Fluorine Chemistry，2000， 102(1)：269-277．

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