厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌156例临床观察

耿振英，焦顺昌，王甦

（1.北京市中关村医院 肿瘤科，北京 100190；2.解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853）

0 引言

在恶性肿瘤中，发病率和死亡率最高的瘤种是肺癌，在肺癌中八成以上患者是非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），七成以上NSCLC在确诊时为IIIb或IV期，绝大部分失去手术机会，目前主要治疗手段是含铂两药联合化疗，但化疗疗效提升空间有限，晚期NSCLC病人预后仍较差[1]。近年来，分子靶向治疗在晚期NSCLC中的应用越来越多，厄洛替尼是其中的代表药物，是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制剂，疗效良好，使患者生存时间延长，副反应也可以耐受，目前晚期非小细胞肺癌的一、二、三线治疗都可以应用[2]。本研究为前瞻性研究，总结了2013年2月-2017年4月应用口服单药厄洛替尼治疗晚期NSCLC 156 例，现将治疗总体情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组均经细胞学或组织学证实的Ⅲb-Ⅳ期NSCLC 156 例，男性70例，女性86例，年龄33-83岁，中位年龄65岁，均有可测量病灶，病理类型包括腺癌 126例，鳞癌20例，鳞腺癌5例，低分化癌5例。Ⅲb 期患者16例，Ⅳ期140例。其中吸烟者101例，不吸烟者55例；至少接受过多于1种化疗方案者122 例，34例患者未给予化疗。56 例患者行EGFR基因检测，其中30例检测到了19 外显子缺失突变，11例发生了21外显子错义突变，15例为EGFR 野生型。全组有症状者153例。

1.2 治疗方法

全部患者均使用单药厄洛替尼（罗氏公司）口服治疗，每次剂量为150mg，每日1次，直至出现药物不良反应无法耐受或者病情进展。服药后每月均要测量目标病灶，使用CT或 MRI进行检查，定期随访药物不良反应，用药过程中要对血常规以及肝肾功能进行常规检测，并定期随访。厄洛替尼治疗过程中未应用其他全身抗肿瘤治疗手段。

1.3 评定标准及观察指标

按照疗效评价标准RECIST 1.1评价可测量病灶的疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR、PR相加之和为有效率（RR）；CR、PR、SD相加之和为疾病控制率（DCR）。依据NCI-CTC 3.0 版对不良反应进行评判，分为 0～V级。在用药过程中每间隔两月或出现新症状及原有症状加重时随时给予评价。无进展生存时间(PFS) 定义为开始口服厄洛替尼到病灶进展或出现新发病灶的时间。总生存 (OS)为从口服用药的第1天至死亡时间或末次随访时间。随访至2017年7月30日，如果在截止随访日期时仍生存，按最后一次随访日期计算总生存期。

1.4 统计学处理

应用SPSS17.0进行数据统计分析。应用χ2检验进行计数资料分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

本组可评价疗效者共 156 例，均根据RECIST标准进行疗效评价，CR 1例（0.6%），PR38例（24.4%），SD86例（55.1%），PD31例（19.9%）。总有效率为25.0%(39/156)，疾病控制率为80.1%(125/156)，非腺癌患者有效率、疾病控制率及中位PFS显著低于腺癌患者，P＜0.05。有皮疹患者RR和DCR优于无皮疹患者。男性患者DCR低于女性患者（P=0.017），吸烟患者DCR低于非吸烟患者（P=0.043）。41例EGFR 突变患者总有效率为65.9%（27/41）； 疾病控制率为 82.9%（34/41）。已知EGFR野生型患者共15例，其中7例疗效SD，8例疗效PD。中位PFS为3.5个月（0.9-20.3个月），非腺癌患者中位PFS明显低于腺癌患者（P＜0.05，表1）。

表1 厄洛替尼治疗反应情况

2.2 不良反应

该组患者中最常见的不良反应为皮疹、腹泻，分别为皮疹（129例，82.7%）及腹泻（60例，38.5%），具体数据见表2，其中I-II度皮疹占75.0%(117/156)，III度皮疹占 7.7%（12/156）。I-II度腹泻占 33.3%(52/156)，III度腹泻占 5.1%（8/156）。皮肤干燥39例（25.0%），16例发生口腔溃疡，占比10.3%，肝功能异常有8例出现，占比5.1%。少数病例发生的症状包括轻度乏力、感染等症状， 经对症处理可有所缓解。未出现血液学毒性及肾功能损害，无间质性肺炎发生，没有患者因为不良反应停药，亦未发生药物相关性死亡。

表2 156例患者的毒性反应

3 讨论

NSCLC是一种高发性恶性肿瘤，其死亡率约占恶性肿瘤的两成至三成，绝大多数病人进展至晚期时才就诊，错过最佳治疗窗，Ⅳ期NSCLC疗效较差，其中一线至三线化疗的有效率从35-43%左右逐渐低至0-4%[3]。对于晚期NSCLC患者来说，治疗的首要目标是改善生活质量，并延长生存期。EGFR作为跨膜酪氨酸激酶受体的一种，其信号转导通路与恶性肿瘤细胞血管生成、凋亡、增殖、侵袭及转移关系紧密[4]。厄洛替尼作为常用的EGFR酪氨酸激酶拮抗剂，可阻断EGFR-TK，进而抑制肿瘤的生长和转移。

厄洛替尼治疗晚期 NSCLC的Ⅱ期临床研究与Ⅲ期试验BR.21，结果提示不仅能提高患者的总生存期，也能改进肿瘤相关症状和提升生活质量。对BR.21研究的亚组进行分析，发现对厄洛替尼治疗更敏感的人群是不吸烟、女性、腺癌（尤其是细支气管肺泡癌）[5]。对BR.21试验组患者的回顾性研究分析发现，EGFR突变者主要发生在亚裔、腺癌、女性和未吸烟人群，野生型患者的有效率大约是突变患者的二分之一，遗憾的是差异无统计学意义，考虑可能跟样本量不足有关。目前研究已经证实，大多存在EGFR基因的突变的NSCLC患者会对厄洛替尼敏感[6]。国内学者也做了深入研究，结果显示厄罗替尼对放化疗无效的晚期NSCLC有不错的疗效，且副反应均可以耐受[7]。

由本研究可以看出，厄洛替尼对各类晚期NSCLC均有一定疗效。在本组患者中，156例可评价疗效，总有效率为25.0%(39/156)，疾病控制率为80.1%(125/156)，中位PFS为 3.5 个月，腺癌患者中位 PFS显著优于非腺癌患者（P＜0.05）。非腺癌患者有效率、疾病控制率及中位PFS显著低于腺癌患者，P＜0.05。已有的少部分厄洛替尼临床试验数据提示皮疹严重程度分级与疗效有较明显的相关性，皮疹越重，疗效越好[8]。本研究也发现有皮疹患者RR和DCR优于无皮疹患者。本研究发现，ECOG评分≥2分患者的RR和DCR明显低于ECOG评分0-1分患者。男性、吸烟患者疾病控制率明显低于女性、非吸烟患者。但既往有无化疗和病理类型对疗效没有显著影响。有研究提示，EGFR 基因突变状态对于治疗来说非常重要，可以预测EGFR-TKIs药物的疗效，且是独立预测因子，根据基因检测结果筛选优势人群，可以取得更高缓解率[9]。本研究中，共56例进行了基因检测，41例患者已知发生了EGFR突变，总有效率为65.9%（27/41）；疾病控制率为 82.9%（34/ 41）。本组患者中15例为EGFR 野生型，8例PD，7例SD，说明EGFR突变型具有更明显的治疗效果，不过在EGFR野生型患者中厄洛替尼同样具有较好的抑瘤效果.

厄洛替尼在改善症状方面亦有显著效果，首先体现在患者的胸痛、咳嗽明显改善，气促、胸闷和体力状态亦有明显改善，显著提升了生活质量。本组患者最常见副反应为腹泻和皮疹，发生率分别为38.5%和82.7%，多为可逆的Ⅰ～Ⅱ级反应，其他不良反应皮肤干燥39例（25.0%），口腔溃疡16例（10.3%），肝功能异常8例（5.1%），停药并予保肝治疗1周后恢复正常，仍继续服用厄洛替尼。本研究总体副反应较少，耐受性良好，没有明显的器官毒性。

综上所述，厄洛替尼在晚期 NSCLC治疗中疗效确切，是首个被证明有生存优势的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，耐受性好，安全性高，如果能根据患者具体生物、临床等预测因素，将优势人群锁定，应该能更好的发挥作用，厄洛替尼在安全性和便利性上的优势是化疗无法比拟的，如果患者出现复发、转移，或者不愿接受化疗，尤其对于腺癌患者，厄洛替尼可提供重要的治疗手段。另外，可探讨研究厄洛替尼联合其它手段的治疗效果。因本研究入组患者较少，数据分析结果存在一定偏倚，今后将大幅度增加病例数以深化研究。

[1] Goldman JW, Shi P, Reck M, et al.Treatment Rationale and Study Design for the JUNIPER Study:A Randomized Phase III Study of Abemaciclib With Best Supportive Care Versus Erlotinib With Best Supportive Care in Patients With Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With a Detectable KRAS Mutation Whose Disease Has Progressed After Platinum-Based Chemotherapy[J].Clinical Lung Cancer,2016,17(1):80-84.

[2] Gemma A,Kudoh S,Ando M,et al.Final safety and efficacy of erlotinib in the phase 4 POLARSTAR surveillance study of 10708 Japanese patients with non-small-cell lung cancer[J].Cancer Science,2014,105(12):1584-1590.

[3] Zhang G,Wang H,Ma Z.Recent Advances and Prospect of Advanced Non-small Cell Lung Cancer Targeted Therapy:Focus on Small Molecular Tyrosine Kinase Inhibitors[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2017,20(4):278-286.

[4] Zhang K,Yuan Q.Current mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors and updated therapy strategies in human non small cell lung cancer[J].JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND THERAPEUTICS,2016,12(Supplement) :C131-C137.

[5] Shepherd FA,Rodrigues PJ,Ciuleanu T,et al.Erlotinib in previously treated non-small ceIl lung cancer[J]. new england journal of medicine,2005,353(2):123-132.

[6] Yamamoto N1,Goto K2,Nishio M,et al.Final overall survival in JO22903,a phase II, open-label study of first-line erlotinib for Japanese patients with EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer[J]. INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,2017,22(1):70-78.

[7] 杨静欢,韦江红,刘雅妮,等.厄洛替尼治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J].现代肿瘤医学,2017,25(11):1733-1736.

[8] Brahmer JR,Lee JW,Traynor AM,et al.Dosing to rash: a phase II trial of the first-line erlotinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer an Eastern Cooperative Oncology Group Study (E3503)[J]. European journal of cancer,2014,50(2):302-308.

[9] Yang JJ,Zhou Q,Yan HH,et al.A phase III randomised controlled trial of erlotinib vs gefitinib in advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutations[J].BRITISH JOURNAL OF CANCER,2017,116(5):568-574.