盐酸厄洛替尼片的临床应用概况

杨眉，刘凤

·综述·

盐酸厄洛替尼片的临床应用概况

杨眉，刘凤

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤，其中 80% 的肺癌是非小细胞肺癌（non-small cell lung caner，NSCLC），手术治疗只适用于少数患者且术后复发甚至死亡的比率高达60%，虽然化疗、放疗技术在不断提高，但 NSCLC 患者的预后很差［1-2］。厄洛替尼（erlotinib）是小分子酪氨酸激酶抑制剂，可直接作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），通过抑制 EGFR，切断细胞内的酪氨酸激酶磷酸化进程，进而达到抗肿瘤作用［3］。临床主要用于治疗晚期非小细胞肺癌。本文就近年来厄洛替尼的临床应用作一综述。

1 厄洛替尼单药一线治疗晚期非小细胞肺癌

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于 2009年更新的《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》中提到，厄洛替尼化疗（联合或不联合）可一线用于治疗已知有 EGFR 基因敏感性扩增或突变、不吸烟、晚期或转移性非小细胞肺癌［4］。万双艳等［5］探讨厄洛替尼单药一线治疗老年晚期 NSCLC 的临床疗效及毒副反应，观察了 32 例自愿接受单药厄洛替尼治疗的老年NSCLC 晚期患者的近期疗效及毒副反应，得出结论厄洛替尼单药一线治疗老年晚期非小细胞癌安全有效。刘哲峰等［6］分析盐酸厄洛替尼一线治疗 33 例晚期非小细胞肺癌的疗效、中位生存期、中位疾病进展时间以及对相关症状的控制，结果客观缓解率为 30.3%，疾病控制率为 75.8%，中位疾病进展时间 5.9 个月，中位生存期 9.3 个月，最常见毒副反应为皮肤毒性，未观察到血液学毒性，盐酸厄洛替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌，显示出良好的耐受性和有效性。

汤传昊等［7］观察 60 例老年晚期 NSCLC 患者给予厄洛替尼单药治疗的疗效及毒副反应。结果客观有效率为30.0%，疾病控制率为 66.7%。多因素生存分析显示，好的体力状态、腺癌和治疗后出现皮疹的患者具有显著的生存优势；而吸烟显著增加了死亡风险。最常见的毒副反应是皮疹和腹泻，I～II 度多见。得出以下结论，厄洛替尼可作为不适合化疗或化疗失败的老年、晚期 NSCLC 患者的治疗选择，患者耐受性良好且疗效确切。

陈萍等［8］比较观察厄洛替尼与化疗治疗老年非小细胞肺癌的治疗效果及不良反应。随机将 76 例老年 NSCLC患者分为两组，试验组 42 例，服用厄洛替尼治疗；对照组34 例，给予以铂为基础的两药联合方案或单药化疗，结果显示，厄洛替尼组客观有效率、疾病控制率、疾病进展时间、中位生存时间分别为 31.0%、69.0%、6.5 个月和 8 个月；化疗组客观有效率、疾病控制率、疾病进展时间、中位生存时间分别为 25.0%、65.6%、5.9 个月和 7.2 个月，表明厄洛替尼治疗老年 NSCLC 疗效不差于化疗，但不良反应比化疗小，有较好的疗效及安全性，且用药方便，尤其适用于PS 评分较差，不能耐受或不愿行化疗的患者。

2 厄洛替尼二线治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌

厄洛替尼在国际及国内肺癌指引中均被列为晚期非小细胞肺癌的二线治疗药物，临床用于一线化疗失败的晚期非小细胞癌的治疗。罗向晖等［9］观察使用厄洛替尼作为二线用药，对化疗失败的晚期 NSCLC 患者的临床疗效及安全性，将 106 例经一线化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC 患者分为实验组 62 例，对照组 44 例，两组患者均接受多西紫杉醇联合顺铂化疗方案治疗，实验组同时加用厄洛替尼。结果显示，加用厄洛替尼的实验组疗效明显优于未加用厄洛替尼的对照组，同时，实验组的不良反应发生率与对照组相比明显降低。马丽霞等［10］选择 30 例化疗失败的NSCLC 患者，使用厄洛替尼口服给药治疗，结果显示，客观有效率及疾病控制率分别为 23.3% 与 76.7%，表明厄洛替尼治疗晚期 NSCLC 不良反应轻微，疗效显著。孙玉蓓等［11］观察43 例化疗失败的晚期 NSCLC 患者采用厄洛替尼治疗的疗效和毒副反应，结果疾病控制率达到 60.5%，毒副反应较轻，主要表现为皮疹和腹泻，患者耐受性较好，得出结论：对于化疗失败的晚期 NSCLC，厄洛替尼有一定疗效、毒副反应较轻。

王同杉等［12］研究探讨厄洛替尼单药一线或二、三线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效及毒副反应，表明不管作为一线或二、三线治疗，厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效较好，毒副反应轻微，临床获益率高，能明显改善患者的生活质量。

3 化疗间期序贯应用厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌

武阳［13］观察化疗期间序贯应用厄洛替尼治疗晚期NSCLC 的疗效，选择了 42 个晚期非小细胞肺癌病例，于化疗期间，序贯使用厄洛替尼，治疗总有效率为 21.43%，疾病控制率为 83.33%，具有较好疗效，患者可耐受产生的不良反应，需进一步观察远期疗效。

宋正波等［14］评价化疗后序贯给予厄洛替尼在晚期NSCLC 中的客观缓解率和毒副反应。39 例 NSCLC 患者，初治患者 25 例采用 GC 方案化疗，复治患者 14 例方案为多西他赛或培美曲塞，化疗间歇期序贯给予厄洛替尼。39 例患者至随访结束时共完成化疗 135 个周期，平均化疗3.46 个周期。总体疾病控制率达到 82.1%，客观缓解率为23.1%。结果表明化疗序贯厄洛替尼治疗 NSCLC 近期疗效较好，不良反应主要为皮疹和血液系统毒性，患者可耐受，远期疗效有待进一步观察。

于学娟等［15］观察厄洛替尼二线治疗耐药后，采用化疗同时序贯给予厄洛替尼的方法对晚期非小细胞癌的作用，对30 例 IIIb～IV 二线厄洛替尼耐药后缓慢进展的晚期非小细胞肺癌患者资料做了回顾性分析，A 组（化疗后序贯厄洛替尼治疗）15 例和 B 组 15 例（仅接受化疗）的客观缓解率分别为 13.3% 和 6.7%（P = 1.000），疾病控制率分别为 40.0% 和 20.0%（P = 0.426），中位无进展生存期分别为 6.0 和 4.0 个月（P = 0.001）。两组不良反应发生率差异无统计学意义。结果表明，二线厄洛替尼产生耐药的晚期NSCLC 病例应用化疗序贯厄洛替尼治疗，疗效较好。

罗向晖等［16］选取晚期 NSCLC 患者 45 例，初治患者应用吉西他滨联合铂类进行化疗，复治患者应用多西他赛或培美曲塞进行化疗，在化疗间期应用厄洛替尼进行序贯治疗。结果显示：初治患者临床有效率与复治患者相比无统计学意义（P ＞ 0.05）；无吸烟史的患者临床有效率显著高于有吸烟史的患者（P ＜ 0.05）；IIIb 期初治患者的临床有效率与IV 期初治患者相比明显较高；65 岁以上的初治患者临床有效率显著高于 65 岁以下的初治患者（P ＜ 0.05）；复治患者中，腺癌的临床有效率明显高于非腺癌的临床有效率（P ＜0.05）。患者主要的不良反应为皮疹、恶心、腹泻、呕吐、食欲减退等。由此得出结论，晚期 NSCLC 患者化疗期间，序贯应用厄洛替尼进行治疗的方法，在控制初治患者病情进展方面的疗效较好，患者耐受度较高，副反应较轻。但临床有效率并不理想，疗效可能受多种因素影响，比如：年龄、吸烟史、病理类型及肿瘤分期等。

4 厄洛替尼治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC

王艇等［17］对厄洛替尼单药治疗 EGFR 突变的晚期NSCLC 患者试验进行汇合分析，463 例晚期 NSCLC 患者，厄洛替尼单药治疗的有效率达到 66%，1年及 2年的生存率分别达到 73% 和 53%，中位生存时间及无进展生存时间分别为 23 和 8.6 个月以上。得出结论单药一线和二线应用厄洛替尼治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 无进展生存期和总生存期长，有效率高。

赵文华和于起涛［18］探讨化疗联合厄洛替尼治疗 EGFR突变的老年 NSCLC 患者的临床疗效和安全性。将 90 例老年 NSCLC 患者按照 2∶1 的病例随机划分为 2 组（厄洛替尼组 60 例，对照组 30 例），厄洛替尼组有效率、疾病控制率及中位无进展生存期均明显高于对照组（P ＜0.05），不良反应发生率低、症状轻，厄洛替尼可以考虑作为 EGFR 突变老年 NSCLC 患者治疗的替代药物。

5 厄洛替尼联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌

梁献伟等［19］观察放疗联合厄洛替尼治疗晚期 NSCLC的近期疗效及临床获益效果。将 40 例病例随机分为联合组（放疗联合厄洛替尼）和单纯放疗组，每组各 20 例。结果显示：总有效率联合组（70%）高于单纯放疗组（40%），联合组 1年、3年生存率及中位生存期均高于单纯放疗组。得出结论厄洛替尼联合放疗可能提高了肿瘤的放射敏感性，同时使转移灶得到及早治疗，从而有效提高了肿瘤的局部控制率，一定程度上延长了患者的生存期。

刘淑娟等［20］观察 21 例厄洛替尼联合适形调强放疗治疗老年晚期 NSCLC 病例，全组有效率 47.6%，疾病控制率 80.9%，中位生存期 10.6 个月，1年生存率 52.3%。主要不良反应是皮疹、腹泻和骨髓抑制，经对症处理后均可缓解。表明厄洛替尼联合适形调强放疗对老年晚期 NSCLC疗效较好，安全性高，对不能同步放化疗、一般状况较差的患者有可能更多获益。

6 厄洛替尼治疗非小细胞肺癌脑转移

陈素华等［21］观察了 32 例临床确诊为老年非小细胞肺癌脑转移患者，应用厄洛替尼治疗的临床缓解率、临床受益率、1年生存率及 2年生存率分别为 90.6%、71.9%、35.9%和 18.6%。毒副作用主要是皮疹、腹泻、痤疮、皮肤干燥等。得出结论，上皮生长因子细胞增殖和信号传导受体（EGFR）突变、腺癌、女性、不吸烟的老年肺癌患者选用厄洛替尼临床获益较多，野生型和未检测突变的老年肺癌患者选用厄洛替尼也可部分受益，具有较好的临床疗效、毒副反应轻，可耐受。

曾银朵等［22］通过分析 53 例 NSCLC 脑转移患者的临床资料，评价厄洛替尼治疗 NSCLC 脑转移的疗效及安全性。厄洛替尼对脑转移灶客观缓解率和疾病控制率分别为35.8% 和 81.1%，全身病灶的客观缓解率和疾病控制率分别为 35.8% 和 64.2%，脑转移灶的中位进展时间为 7.3 个月，全组中位无进展生存时间及中位总生存时间分别为5.6 个月和 15.9 个月，1年、2年生存率分别为 37.7% 和11.3%。多因素分析显示，年龄、PS 评分及 EGFR 状态为影响生存的因素。最常见的不良反应为皮疹和腹泻，发生率分别为 75.5% 和 37.7%。得出结论，对于 NSCLC 脑转移的患者，厄洛替尼具有明显疗效且不良反应较轻，可较好控制原发灶和脑转移灶，延长患者生存期，耐受性较好。

7 厄洛替尼在晚期 NSCLC 中的维持治疗

2010年，美国国家综合癌症网络的相关指南中，已推荐可将厄洛替尼用于一线化疗以后没有改善的晚期 NSCLC患者，作为换药维持治疗［23］。马晓丽等［24］评价了厄洛替尼维持治疗晚期 NSCLC 的安全性和有效性。共纳入 4 个随机对照临床试验，3046 个病例，分析结果显示，采用厄洛替尼维持治疗的方法，可延长晚期 NSCLC 患者的 PFS（P ＜ 0.001）。患者在接受厄洛替尼维持治疗之后疾病进一步发展的概率是 0.41，而其他不接受厄洛替尼维持治疗的患者，疾病发展概率是 0.59，厄洛替尼维持治疗患者的疾病进展风险率下降 30%。同时，亚组分析结果显示，采用厄洛替尼药物维持治疗的晚期 NSCLC 患者，其延长 PFS的作用无优势人群选择，无论是男性还是女性、鳞癌还是腺癌、吸烟或是不吸烟等，还有免疫组化 EGFR 为阳性的患者，均可获益。并且毒副作用低，可耐受，主要不良反应有皮疹和腹泻。

8 厄洛替尼二次治疗晚期非小细胞肺癌

吴标等［25］对 46 例既往给予厄洛替尼治疗并有获益的晚期 NSCLC 患者做了回顾性分析，探讨经其他药物治疗失败后二次给予厄洛替尼治疗的疗效及安全性。结果厄洛替尼二次治疗的客观有效率为 28.3%，疾病控制率为 60.9%，症状改善率为 45.7%，中位无进展生存期为 3.6 个月，中位总生存期为 7.3 个月，1年生存率为 8.7%。厄洛替尼停药大于等于 6 个月的患者中位无进展生存期显著长于停用小于 6 个月的患者（P = 0.002）。得出结论初次使用厄洛替尼有临床获益的晚期 NSCLC 患者，二次使用厄洛替尼仍有可能延长患者的生存时间。

9 总结

厄洛替尼治疗晚期 NSCLC 的疗效显著，是一种特异性较强的抗肿瘤靶向治疗药物［26］。该药在非小细胞肺癌的二、三线治疗以及序贯和维持治疗中，已经显示出其能够使患者临床获益。在一线治疗中，可用于不能耐受或不愿行化疗的老年 NSCLC 患者及具有 EGFR 突变的患者。另有研究表明：厄洛替尼联合吉西他滨治疗局部晚期胰腺癌具有一定疗效，且耐受性好［27］。厄洛替尼联合放疗临床上可以作为晚期食管癌的一种治疗方法，其治疗效果显著，且并发症少［28］。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.018

“重大新药创制”国家科技重大专项（2012ZX09202101-004）

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刘凤，Email：lshketi@sina.com

2015-07-14