吉利德抗HIV药物专利发展分析

耿胜燕，何梅孜，王芳菲，陈红霞

·调查与研究·

吉利德抗HIV药物专利发展分析

耿胜燕*，何梅孜*，王芳菲，陈红霞

艾滋病（AIDS）是 HIV 病毒感染造成的传染性疾病。自 1981年发现首例感染以来，艾滋病席卷全球，造成650 万人感染，250 万人死亡，被称为世界瘟疫［1］。目前，除了积极采取预防手段，艾滋病治疗仍以药物为主。据统计数据显示，2012年，全球抗艾滋病治疗市场规模为 189 亿美元，比上一年增长 8.9%。预计到 2015年全球抗艾滋病治疗市场规模将达到 240 亿美元［2］。

由于耐药性扩散、较大副作用及患者依从性的影响，抗HIV 老品种药物销售市场逐渐下滑，如阿巴卡韦、替拉那韦、司他夫定、去羟肌苷等市场锐减［3］。而新上市的药物和复方制剂则备受欢迎，是当前抗 HIV 市场的主推品种［4］。尤其是根据“鸡尾酒”疗法配制的复方制剂已经成为市场的主导。2012年全球抗 HIV 市场领先的 7 个复方制剂品种市场份额已经达到 92.43 亿美元，占据总体市场的一半左右［5］。其中，吉利德科学公司（Gilead Sciences，Inc.）的 Atripla在 2012年全球市场的销售额为 35.74 亿美元，比上一年增长 10.82%，是抗 HIV 市场的领军者［6］。吉利德科学公司也凭借旗下的复方制剂占据 HIV 市场的头把交椅。

本文针对吉利德科学公司的复方制剂，浅析其主要抗HIV 药物的专利构成和发展脉络，概述其发展动态，以便我国厂商了解和借鉴吉利德的药物开发动向和保护思路，结合自身状况把握时机，合理开发。

1 吉利德主要复方制剂的专利保护状况

如表1 所示，自 2001年至 2013年，吉利德科学公司共有 6 个抗 HIV 药物获得 FDA 批准上市［7］，分别是：Viread、Emtriva、Truvada、Atripla、Complera 和 Stribild。其中包含元老级别的两种药是恩曲他滨［8］和（或）替诺福韦。

表1 吉利德上市的抗 HIV 药物

1.1 恩曲他滨

作为“基酒”之一的恩曲他滨，最早由爱莫里（Emory）大学申请了专利。吉利德公司向爱莫里大学一次性支付了5.25 亿美元，以购买恩曲他滨的使用权，并最终完成了研发和上市［9］。恩曲他滨在中国的核心专利是 ZL92101981.5（分案 ZL95109814.4、ZL98108905.4 和 ZL02144033.6）和 ZL93120708.8（分案 ZL96113425.9、ZL200510008031.2），均已到期，对此，吉利德联合雅培制药公司、三角药物公司开发恩曲他滨新的晶型，并获得专利 ZL02808285.0，其相关的分案申请 CN201210146877.2、CN201210146880.4 和CN201210146874.9 尚在审查过程中。除了晶型的研发，目前国外申请人对于该药物的申请以复方药物为主，占 2000年以后国外申请人专利申请总量的 73%。除了 Complera的专利 ZL200480025426.7 所有人是泰博特克（Tibotec）公司，吉利德凭借 Truvada（ZL200480002190.5）、Atripla（ZL200680026866.3）、Stribild（ZL201080006646.0）等药物的专利成为恩曲他滨复方制剂最为主要的专利权持有人（图1）。另外，吉利德还对复方药物的剂型进行改进并提出申请 CN200680026180.4、CN200980115840.X，目前仍在审查阶段。

1.2 替诺福韦

吉利德复方制剂中另外一种重要的“基酒”是替诺福韦酯，其最早的专利申请为吉利德申请的 WO9403467，该申请并没有进入中国［10］。但是，如图2 所示，吉利德关于替诺福韦酯、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的专利申请均进入中国，核心专利之一是 ZL97197460.8，该专利保护替诺福韦酯及其制备方法。另一组核心专利是 ZL98807435.4及其分案 ZL200410046290.X、ZL200510099916.8 和ZL200710196265.3，其保护替诺福韦酯的富马酸盐，即目前作为替诺福韦药物的富马酸替诺福韦二吡呋酯（PMPA）。作为替诺福韦酯的最主要的专利持有人，吉利德除了将其用于复方制剂，另外也研发其剂型，并对其局部制剂申请专利ZL200580023210.1。然而，替诺福韦的专利权却屡遭质疑和挑战。在印度，西普拉公司（Cipla）认为其不具备足够的独创性，而此观点也被印度专利局接受，并否决了吉利德的专利申请；在中国，上海奥锐特制药公司提出了替诺福韦的无效请求，2013年7月9日复审委员做出第 20990号决定宣布专利 ZL98807435.4 无效，而专利 ZL200710196265.3和 ZL97197460.8 也处于无效审查阶段。吉利德公司已经对上述无效决定提出诉讼。

1.3 替诺福韦衍生物

面对替诺福韦专利的重重危机，除了采取法律手段争取专利权的维持，吉利德公司还在积极开发和寻找其合适的替代品。如图2 所示，早在 2001年，吉利德就提出了申请（专利号 ZL01813161.1，分案专利号 ZL200410097845.3），将替诺福韦与氨基酸连接并制成富马盐［tenofovir alafenamide fumarate，TFA（GS-7340）］。2012年11月，吉利德宣布 TFA的 II 期临床达到主要目标，很可能成为替诺福韦的替代药物；另外，吉利德还申请了核苷磷酸酯缀合物，包括专利号ZL200580032556.8（其分案申请 CN201010243773.4 和 ZL201010243774.9）和 CN200580032567.6，这种前药能够起增加溶解度、吸收和亲脂性的作用，优化了药物递送、生物利用度和功效。吉利德还于 2009年提出 200980126248.X，请求保护前药的柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐。

图1 恩曲他滨的主要专利及申请

图2 替诺福韦相关药物专利概况

1.4 Sofosbuvir

特别值得一提的是，吉利德还将这种磷酸酯化的衍生方法用于其他药物，包括蛋白酶抑制剂、抗 HPV 药物、抗炎药物等，而其中最为成功和引人瞩目的是 sofosbuvir［11］。该化合物的核心专利申请也进入中国，申请号为CN200880018024.2 和 CN201080032541.2。Sofosbuvir 于2013年12月被 FDA 批准上市，商品名 Sovaldi，其不仅能用于 HCV 感染，而且能用于 HCV/HIV-1 共同感染。而在此之前，丙型肝炎的治疗药物在丙肝和艾滋病同时感染的病例中的治疗效果并不突出，并且会与艾滋病治疗药物发生严重的相互作用。因此，sofosbuvir 作为开创性的重磅药物被多方看好，吉利德也很有可能凭借该药物成为丙肝市场的领导者［12］。

1.5 Viread 和 Emtriva 复方药物

在开发了 Viread 和 Emtriva 这两种单方药物后，吉利德以它们为基础成功开发了数个复方制剂［13］。如图3 所示，吉利德首先将替诺福韦酯富马酸盐和恩曲他滨药物制成复方制剂 Truvada，相应的中国专利是 ZL200480002190.5，保护恩曲他滨和替诺福韦 DF，以及恩曲他滨和替诺福韦DF 和第三活性剂 Reyataz、Kaletra 或 Sustiva 的复方制剂。接着，吉利德除了对 Truvada 的剂型进行改进和开发并提出了专利申请 CN200680026180.4 和 CN200980115840.X；更为重要的是，以 Truvada 作为“基酒”，进一步与其他药物配制超级鸡尾酒。吉利德向 Truvada 中加入默克公司的逆转录酶抑制剂依非韦仑，构成三合一复方制剂，即首个三合一药物 Atripla，其在中国的专利为 ZL200680026866.3，患者每天只需服用一次，每次只需要服用一粒，极大地简化了以往鸡尾酒疗法的繁复而苛刻的服药方案，上市不久便登上了市场销售量第一的宝座。接着，吉利德与泰博特克公司达成就 Truvada 与利匹韦林（rilpivrine）组合药物的开发和商品化达成协议，并于 2011年推出第二个三合一药物Complera，该药物在中国的专利为 ZL200480025426.7，专利权人为泰博特克公司。而在最新上市的四合一药物Stribild 中，Truvada 则联合了新成员埃替格韦（elvitegravir，GS-9137）和 cobicistat，构成四联制剂，在中国也相应申请了专利 CN201080006646.0，并获得授权。

图3 吉利德抗 HIV 药物相关专利概况

1.6 依非韦伦

作为 Atripla 活性成分之一的依非韦伦的专利ZL93117660.3（申请人为默克公司）也已经于 2013年11月26日到期，其保护的是依非韦伦的化合物、组合物及其制备方法；该申请有两个分案专利 ZL98121309.X 和ZL99118108.5，前者保护依非韦伦与 L-697、661、AZT、ddI 或 ddC 的复方制剂，后一个保护苯并噁嗪类化合物与核苷类逆转录酶抑制剂的协同组合物。默克公司的另一个专利 ZL96194132.4 和 ZL98805059.5 涉及手性合成方法，ZL98802171.4 及其分案专利 ZL200001122709.5 分别保护依非韦伦的结晶工艺以及晶型。该药物的一个重要国外专利持有人是杜邦公司和布里斯托尔—迈尔斯斯奎布药品公司（百时美施贵宝公司），专利 ZL99802950.5 保护用于口服给予依非韦仑的液体药用组合物、胶囊；ZL99804801.1 则保护有效量的依非韦伦和 10% 重量以上的崩解剂的压制片剂和胶囊剂。虽然上述专利从晶体、剂型等角度对依非韦伦进行了保护，但是由于该药物临床上多是与其他药物联用，因此，复方制剂是依非韦伦开发的趋势和重头戏。在百时美施贵宝、默克和吉利德协商开发的 Atripla 上市之前，依非韦伦是美国市场销量最大的艾滋病治疗药。而 Atripla上市仅一年，销售额即达到 9 亿美元［14］。

1.7 Cobicistat 和埃替格韦

面对多个抗 HIV 药物的专利悬崖，吉利德也在尝试从新的角度进行突围，四联制剂 Stribild 中的 cobicistat 是其成果之一［15］。Cobicistat 是吉利德研发的药物代谢动力调节剂，通过抑制细胞色素 P450 单加氧酶，从而改变共同给药的药物的药代动力学，该药物的核心专利为ZL200780025607.3 和 ZL200880013255.4，除了涉及制剂和复方制剂的 ZL200980115840.X 和 ZL201080006646.0 以外，吉利德还在 2010年提出关于其制备方法以及中间体的申请 CN201080014307.7。Stribild 中的另一新成员是埃替格韦，属于 HIV 整合酶抑制剂，最早由日本烟草产业株式会社研发［16］。其核心专利也进入中国，分别为ZL200380100277.1、ZL200580016142.6、ZL200780016151.4。2005年，吉利德与日本烟草产业株式会达成协议，获得埃替格韦在日本以外的全球范围内生产和销售此药物的权利，并就该药物的制备方法以及组合物提出了多个申请，其中进入中国的有 CN200780033907.6（分案 CN201210224990.8）、CN200880106554.2、CN200980115840.X、CN200880022816.7、CN200880022821.8 和 CN201080006646.0。其中，埃替格韦与其他抗 HIV 药物以及代谢调节剂的联合制剂的专利包括 ZL200880022816.7、ZL20088002282.1、ZL201080006646.0。

2 结语

自 1987年FDA 批准首个抗 HIV 药物齐多夫定上市以来，抗 HIV 药物已经有核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂、复方制剂等多元化品种［17］。经过长期的积累，以吉利德为代表的国外厂商在科技基础以及新药研发方面处于领先地位，而且，还通过强强联合以及专利壁垒等手段保护自身的优势地位和市场利益。虽然部分传统药物专利已经或即将到期，但是国外厂商研发的新型药物在不断崛起，并凭借优异的疗效迅速替代已有药物，继续垄断市场［18］。

然而，各制药巨头之间也并非是永远的同盟，面对巨大的市场利益，它们之间也存在矛盾和竞争。替诺福韦的专利权之争尚未平息，吉利德刚刚上市的重磅抗丙肝药物sofosbuvir 又陷入更大的专利纠纷。默克向吉利德发出通知，认为 sofosbuvir 侵犯了它的两个专利，并为此要求支付 10% 的净销售额作为许可费。罗氏和 Idenix Pharma 也参与了 sofosbuvir 的争夺。前者以 sofosbuvir 是他们研究的 PSI-6130 的前药为由认为自己也拥有 sofosbuvir 的部分权利。Idenix 则与默克一样，宣称 sofosbuvir 在自己专利的保护范围内。

国外巨头的纷争也为我们击破垄断提供了更多的机会，对于国内厂家，目前的抗 HIV 药物形势既是挑战同时也是机遇。虽然化学药物专利长期为国外厂商垄断，但是，我国的传统药物仍然有巨大的优势和开发潜力［19］，而且，随着多个专利药物的到期，中西医结合复方制剂以及药物的衍生、剂型和组合有了更多的选择［20］。另一方面，随着法律素质的提升和信息交流的重视，我国厂商对药物的开发也更为谨慎，法律武器的运用也更为灵活和熟练。从拉米夫定到替诺福韦，我国厂商正在从仓促被动应战向主动挑战转变。同时，也应意识到，科学进步以及科技创新是专利的基础，是专利保护的内在力量来源，只有我国厂家提升自身科技能力，推出自主知识产权的“重磅炸弹”，才能真正占据抗HIV 药物市场的一席之地。

［1］ Geng SY， Wang FF， He MZ， et al. Chinese patent analysis of anti-HIV drug lamivudine and suggestions. Chin J New Drugs， 2014， 23（16）：1851-1857. （in Chinese）

耿胜燕， 王芳菲， 何梅孜， 等. 抗 HIV“重磅”药物拉米夫定有效中国专利分析及应对建议. 中国新药杂志， 2014， 23（16）：1851-1857.（in Chinese）

［2］ Zhong CF， Wang F， Ye HB， et al. Discussion on AIDS medication side effects of antiviral therapy. Chin J AIDS STD， 2009， 15（3）：298-299.（in Chinese）

钟崇方， 王芳， 叶恒波， 等. 艾滋病抗病毒治疗药物副作用探讨.中国艾滋病性病， 2009， 15（3）：298-299.

［3］ Fu TT， Ni MX. Recent researches on anti-AIDS drugs of nucleosides. Prog Pharm Sci， 2007， 31（5）：211-216. （in Chinese）

傅婷婷， 倪孟祥. 核苷类抗艾滋病药物研发近况. 药学进展， 2007，31（5）：211-216.

［4］ Han XM. "Zero" AIDS， global action. People's Daily， 2013-12-04 （22）.（in Chinese）

韩晓明. “零”艾滋，全球在行动. 人民日报， 2013-12-04 （22）.

［5］ Yan XB. Development status and development direction of anti HCV drugs. Chin J Liver Dis （Electron Version）， 2010， 2（3）：36-40. （in Chinese）

颜学兵. 抗HCV药物研制现状和发展方向. 中国肝脏病杂志，2010， 2（3）：36-40.

［6］ Cai DS. Elegance of the old products have gone-HIV family looking forward to fresh blood. China High-tech Industry Herald， 2013-12-09（C5）. （in Chinese）

蔡德山. 老产品风华已逝 抗HIV家族盼新鲜血液. 中国高新技术产业导报， 2013-12-09 （C5）.

［7］ Feng JJ， Zhang QW， Xu YG， et al. Progress in researches on anti-HIV-1 drug and their fixed-dose combination. Prog Pharm Sci，2012， 36（12）： 539-546. （in Chinese）

冯婧劼， 张庆文， 徐云根， 等. 抗HIV-1药物及其复方制剂研究新进展. 药学进展， 2012， 36（12）：539-546.

［8］ Wang FF， Geng SY， He MZ， et al. Patent protection and market prospect of emtricitabine and tenofovir. Chin J Drug Application Monit， 2014， 11（5）：318-321. （in Chinese）

王芳菲， 耿胜燕， 何梅孜， 等. 恩曲他滨与替诺福韦的专利保护现状与市场应用前景分析. 中国药物应用与监测， 2014， 11（5）：318-321.［9］ Chen L， Zou X， Huang WL. Overview of the latest progress of the global drug research in key therapeutic areas. Chin J New Drugs， 2014，23（7）：733-752. （in Chinese）

陈玲， 邹栩， 黄文龙. 全球重点治疗领域新药研究的最新进展. 中国新药杂志， 2014， 23（7）：733-752.

［10］ Hu YQ. Research status and prospect of emtricitabine. China Foreign Med Treat， 2008（20）：135-136. （in Chinese）

胡玉钦. 恩曲他滨的研究现状与应用前景. 中外医疗， 2008（20）：135-136.

［11］ Han L， Wang J， Li XY， et al. Technology development and patent protection strategy of HCV drugs Sofosbuvir. China Invention Patent，2014（12）：58-64. （in Chinese）

韩镭， 王静， 李雪莹， 等. HCV药物Sofosbuvir的技术发展和专利保护策略. 中国发明与专利， 2014（12）：58-64.［12］ Zeng QL， Li YY， Wang FS. Research progress of sofosbuvir and ABT-450， the newest direct-acting anti-HCV agent. Infect Dis Inf，2013， 26（2）：85-88， 92. （in Chinese）

曾庆磊， 李元元， 王福生. 抗HCV 新药sofosbuvir 和ABT-450 研究进展. 传染病信息， 2013， 26（2）：85-88， 92.

［13］ Shen YL， Wang YH， Wu WX， et al. Market status and development trend analysis of anti HIV/AIDS drugs. Chin J Pharm Technol Econ Management， 2008， 2（7）：29-38. （in Chinese）

沈燕玲， 王毅红， 吴卫星， 等. 抗HIV/AIDS药物的市场现状和发展趋势分析. 中国医药技术经济与管理， 2008， 2（7）：29-38.

［14］ Deng XJ， Yang H， Ou S， et al. Efficacy and safety evaluation of

tenofovir/lamivuding/efavirenz triplet regimen for treatment of HBV/HIV coinfection. Chin J Infect Chemother， 2014， 14（2）：132-134.（in Chinese）

邓晓军， 阳辉， 欧松， 等. 替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦联合治疗HBV/HIV合并感染的疗效和安全性. 中国感染与化疗杂志，2014， 14（2）：132-134.

［15］ Yang ZZ. AIDS drugs enhancer Cobicistat. Prog Pharm Sci， 2012，36（8）：378-380. （in Chinese）

杨臻峥. 抗艾滋病药物增强剂Cobicistat. 药学进展， 2012， 36（8）：378-380.

［16］ Huang J， Liu HM， Liu ML， et al. The first quinolone anti HIV drugs for Elvitegravir. World Notes Antibiot， 2013， 34（4）：157-160. （in Chinese）

黄举， 刘宏民， 刘明亮， 等. 第一个喹诺酮类抗HIV药物埃替格韦.国外医药（抗生素分册）， 2013， 34（4）：157-160.

［17］ Zhang T， Jia XF. Study on development trends of anti-HIV drgus based on patentometric analysis. Prog Mod Biomed， 2015， 15（8）：1540-1546. （in Chinese）

张婷， 贾晓峰. 基于专利计量分析的抗HIV 药物发展趋势研究.现代生物医学进展， 2015， 15（8）：1540-1546.

［18］ Zhang XQ. The newest developments of the study on anti-HIV drugs. Acta Pharma Sinica， 2015， 50（5）：509-515. （in Chinese）

张兴权. 抗HIV 药物的最新研究进展. 药学学报， 2015， 50（5）：509-515.

［19］ Huang HY. Research progress of Chinese medicine preparation for treating HIV/AIDS. J Pract Traditional Chin Med， 2012， 28（2）：161-162. （in Chinese）

黄海英. 中药制剂治疗艾滋病研究进展. 实用中医药杂志， 2012，28（2）：161-162.

［20］ Wang DN. Reflection on treatment of acquired immunodeficiency syndrome by integrative medicine. Chin J Integr Med， 2012， 32（2）：269-271. （in Chinese）

王丹妮. 中西医结合治疗艾滋病的反思. 中国中西医结合杂志，2012， 32（2）：269-271.

10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.020

100096 北京，国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心

耿胜燕，Email：aillen_3@sina.com

2015-07-21

*同为第一作者