厄洛替尼致消化系统严重不良反应文献分析

周 冉 方玉婷 苏 丹 李 民 沈爱宗

中国科学技术大学附属第一医院药剂科，安徽合肥 230001

厄洛替尼作为一种表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），单药用于EGFR 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少1 次化疗进展后的二线及以上治疗[1]。目前报道厄洛替尼不良反应（adverse drug reactions，ADRs）大多为皮疹、轻度腹泻、恶心呕吐等，对厄洛替尼所致消化系统严重ADRs 关注较少，尤其是胃肠道穿孔（gastrointestinal perforation，GIP）、放射性回忆性胃炎等，国内尚无文献报道。本研究以国内外个案报道的文献为基础，探讨厄洛替尼消化系统严重ADRs 的发生规律和特点，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国学术期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Medline 数据库、Web of Science数据库，中文以“厄洛替尼”“不良反应”“致”“病例”；英文以“erlotinib”“Tarceva”“adverse”“induced”“followed”“related”等为检索词，检索时间从建库至2020 年1 月，收集国内外公开发表在医学期刊上关于厄洛替尼消化系统严重ADRs 个案报道。排除综述、剔除描述不详细和重复报道、以及按照《药品不良反应报告和监测管理办法》无法判断药品不良反应因果关系的报道，得到符合条件的文献报道21 篇[2-22]，共25 例个案。

1.2 统计学方法

用Excel 2010 建立数据表，详细记录25 例个案中的患者的有效信息，并用SPSS 19.0 软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，计数资料以例数或百分比表示。依据诺氏（Naranjo’）评估量表依次对25 例个案ADRs 进行关联性评价，≥9 分表示肯定的，5～8 分表示很可能的，1～4 分表示可能的，≤0 分表示可疑的。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

25 例ADRs 个案报道中，男19 例（76%），女6 例（24%）；年龄31～88 岁，平均（64.8±13.7）岁，年龄分布以50～80 岁较多，共20 例，占80%。

2.2 原患疾病

25 例患者中，患者原患疾病为非小细胞肺癌20 例，胰腺癌5 例。

2.3 ADRs 发生时间

25 例ADRs 报道中，发生时间最短为用药后2 d出现严重腹泻，最长为用药后9 个月出现GIP。ADRs发生时间分布为：用药1 月以内，14 例（56%）；用药1～＜2 个月，5 例（20%）；用药2～＜3 个月，3 例（12%）；用药≥3 个月，3 例（12%）。见表1。

表1 厄洛替尼致消化系统严重ADRs 案例报道统计表

2.4 厄洛替尼致消化系统严重ADRs 类型

厄洛替尼致消化系统严重ADRs 类型包括胃GIP 6 例（24%），胃肠道出血1 例（4%），放射性回忆性胃炎2 例（8%），严重腹泻2 例（8%），药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）13 例（52%），坏死性胰腺炎1 例（4%）。见表1。

2.5 厄洛替尼致ADRs 处理及转归

25 例ADRs 患者中，14 例经停药并且对症支持治疗后症状治愈或好转，1 例放射性回忆性胃炎停药加用质子泵抑制剂后好转，10 例停药并积极治疗后仍死亡。见表1。

2.6 关联性评价

25 例报道中，肯定有关2 例（8%），很可能有关20 例（80%），可能有关3 例（12%）。见表1。

3 讨论

3.1 ADRs 表现及特点

本研究收集25 例消化系统严重ADRs 中，其中国外报道20 例，国内报道仅5 例。其中，男19 例，女6 例，性别差异明显，可能与厄洛替尼治疗的原发疾病肺癌多发于男性相关。50～80 岁消化系统严重ADRs 发生率最高，占总病例的80%，男性占80%。消化系统ADRs 多发于用药后8 周（76%）。因此，男性患者在使用厄洛替尼8 周内应重点加强消化系统不良反应的监测。

3.2 胃肠道穿孔

厄洛替尼致胃肠道穿孔6 例。作为厄洛替尼一种致命的ADR，胃肠道穿孔在国内文献中从未被提及。关于厄洛替尼诱导GIP 的机制，学者认为EGFR-TKI降低血管内皮生长因子表达，从而发挥抗血管作用导致胃肠道的局部缺血，此外，代谢物芳基羧酸介导的炎症也会增加GIP 的发生风险[3]。某些高危因素如联合使用紫杉烷、贝伐单抗、类固醇、非甾体类抗炎药，或合并其他胃肠道疾病，亦会增加GIP 的发生风险[23]。本研究收集的6 例GIP 中，3 例有胃肠道疾病既往史，3 例合并使用皮质类固醇，1 例紫杉醇化疗史，2 例合用了贝伐珠单抗，与报道结果一致。因此，临床在治疗过程中，即使肿瘤尚未在腹部扩散，也应高度警惕存在以上高危因素的腹痛患者，密切监测，降低GIP 并发症和死亡率。

3.3 放射回忆性胃炎

厄洛替尼致放射回忆性胃炎2 例。放射回忆反应是指放疗停止后，应用某些药物后既往受到照射的部位出现的炎症反应，由于辐射降低了炎症反应阈值并诱导某些细胞因子的表达，药物触发的非免疫炎症反应。目前已有厄洛替尼引起放射回忆性皮炎和放射回忆性肺炎的报道[24]。学者认为厄洛替尼所致放射回忆性胃炎与血管生成因子胸苷磷酸化酶上调有关[8]。因此，临床治疗时可尽量选择厄洛替尼药物治疗和放射治疗同时进行或早于放射治疗，避免潜在ADRs 的发生[8]。一旦出现放射回忆性反应，是否停用原本有效的化疗药物仍存在争议。临床医生应谨慎评估继续用药的风险，可考虑使用激素和非甾体抗炎药，积极地对症处理。

3.4 药物性肝损伤

厄洛替尼致DILI 13 例，其中5 级肝损伤（致命）6 例，3 级肝损伤（重度）5 例，2 级肝损伤（中度）2 例。DILI 发病机制复杂，主要为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性[25]，前者往往可预测，呈剂量依赖性。目前认为厄洛替尼所致的肝毒性，为不可预测的，与剂量无关，并且潜伏期不一，从数天到12 个月不等，这与本研究收集的患者情况一致，药物及其代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可能在其中发挥一定作用[13]。鉴于EGFR-TKI 的关键作用，若发生DILI，可考虑更换为另一种EGFR-TKI。Ueda 等[15]报道了阿法替尼成功治疗厄洛替尼所致肝毒性的患者。与厄洛替尼不同，阿法替尼主要与三磷酸腺苷竞争结合EGFR及相关蛋白HER2 和HER4，经肝脏P450 酶代谢较少，因此肝毒性较小。值得注意的是，厄洛替尼说明书中提及的肝损多为1～2 级，多见于肝脏疾病史或联用肝毒性药物，但现有证据并非如此。因此，临床医生应高度警惕厄洛替尼的潜在肝毒性，尽可能对患者进行肝病基线筛查，并在治疗2 周后进行肝功能监测，若肝损严重，应考虑减少剂量甚至中断治疗。

总之，厄洛替尼作为第一代EGFR-TKI 虽然上市多年，ADRs 被广泛报道，但是消化系统严重ADRs 关注较少，尤其是GIP、致命性肝损伤、放射性回忆性胃炎，预后普遍较差，需要引起临床的高度重视。应加强对厄洛替尼致消化系统严重ADRs 的认识和监测，谨慎评估再次给药的风险和收益，保证临床用药安全、有效。