厄洛替尼口服联合全脑放射治疗肺腺癌脑转移效果及对患者生存质量的影响

赵光德，陈大同，闫雪，鲁明玉，杨学宁，罗文晶(齐齐哈尔医学院，黑龙江齐齐哈尔161006)

肺癌在各种肿瘤中发病率最高，具有很高的病死率。肺腺癌在所有肺癌中约占40%，属于非小细胞癌；该病发展迅速，且易发生脑转移，转移率在25%～65%[1]。肺腺癌脑转移患者的预后较差，一般自然生存期不超过3个月。临床上常采用手术和放化疗等治疗，但效果并不理想[2]。因此，有效控制和缓解患者病情对于提高生存质量、延长生存时间至关重要[3]。2014年3月～2016年4月，我们观察了厄洛替尼联合全脑放射治疗(简称放疗)肺腺癌脑转移的临床疗效及对患者生存质量的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期齐齐哈尔医学院第三附属医院收治的肺腺癌脑转移患者72例，随机分为两组各36例。纳入标准：①经病理检查确诊为肺腺癌；②MRI或增强CT检查显示出现脑转移，并发现至少存在一个可以测量的病灶；③TNM分期为Ⅳ期；④表皮生长因子受体(EGFR)阳性，K-Ras基因无突变；⑤预计生存时间>3个月。排除标准：①心、肾、肝、脾等脏器存在严重疾病；②存在造血功能、精神功能障碍；③存在化疗禁忌证；④对本研究所使用的药物存在过敏反应；⑤存在呼吸功能或者心功能不全；⑥存在其他系统肿瘤或者活动性感染。两组一般资料有可比性(P均>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组使用6 MV-X的能量射线对患者进行全脑对穿照射，化疗剂量为单次2 Gy，每周5次；顺铂25 mg/m2静脉滴注，第1～3天；21 d为1个周期，持续治疗4个周期[4]。观察组全脑放疗方法及疗程同对照组,口服盐酸厄洛替尼片(批准文号：H20120102，由Roche Registration Ltd.生产)150 mg、1次/d，持续服用至放射结束[5]。

1.3 临床疗效评价方法 治疗前后行头部MRI或者增强CT检查，评价患者治疗效果。如患者脑部肿瘤完全消失，并能维持4周以上为完全缓解；如肿瘤最大径之和的缩小程度大于30%，并能维持4周以上为部分缓解；如肿瘤最大径之和缩小程度小于30%或者增大程度小于20%为稳定；如肿瘤最大径之和的增大程度大于20%或者有新的肿瘤出现为有进展[6]。缓解率=(完全缓解率+部分缓解率)例数/总例数×100%。

1.4 生活质量及预后随访方法 治疗前后采用健康量表(SF-36)评价患者生存质量，包括躯体、生理、心理和社会功能评分，满分为100分，得分与生活质量呈正比[7]。治疗完成后随访1年，记录患者生存时间和无疾病进展生存期，计算1年生存率。从开始治疗到患者死亡或者随访结束为生存时间，从开始治疗到患者的疾病出现进展或者死亡为无疾病进展生存期[8]。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组完全缓解14例、部分缓解12例、稳定10例、有进展0例、缓解率72.2%，对照组完全缓解9例、部分缓解8例、稳定13例、有进展6例、缓解率47.2%，观察组缓解率高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组生活质量比较 治疗前两组生存质量中躯体、生理、心理和社会等功能评分差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗后两组各项评分均升高(P均<0.05)，且观察组高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 治疗前后两组躯体、生理、心理和社会等功能评分比较(分，

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组生存情况比较 随访过程中，观察组生存时间(21.8±1.3)月、无疾病进展生存期(16.1±1.4)月、1年生存率69.4%(25/36)，对照组分别为(8.1±1.6)月、(4.7±1.2)月及38.9%(14/36)，两组比较P均<0.05。

3 讨论

在所有肺癌当中，腺癌和鳞癌的比例占80%以上，通常采用手术切除或者放化疗等治疗。肺腺癌较鳞癌更易发生在不吸烟或女性人群中，发病年龄相对较低；并且，由于该病早期患者不出现明显的临床体征和症状，呼吸困难、咳嗽等症状不明显，诊断时容易误诊或者漏诊,确诊时多数已到中晚期，往往失去手术治疗最佳时机。肺腺癌非常容易发生脑转移，颅内压明显升高会出现相关压迫症状，严重者可直接导致死亡[9]。但是，目前临床上大多数化疗药物不能顺利通过血脑屏障，全身化疗治疗脑转移效果不理想，患者平均生存时间一般不超过6个月，通常选择全脑放疗[10]。该方法虽能明显降低患者颅内压，有效改善压迫症状，在一定程度上抑制病情的发展；但是，相关研究表明，全脑放疗后55%～90%的肺腺癌患者出现复发和转移，且患者的生存率和生存时间也未明显改善，尤其是无法彻底切除或转移复发的脑转移患者，全脑放疗治疗的缓解率通常会低于15%；同时，由于放疗过程所引起的不良反应，还会加剧患者中枢神经系统的后遗症。因此，单纯采用全脑放疗存在很大局限性[11]。

相关研究发现，肺腺癌患者血清酪氨酸激酶(TK)水平非常高(正常人的3～4倍)，可有效促进肿瘤细胞的增殖和生长[12]。厄洛替尼是一种特异性的酪氨酸激酶抑制物(TKI)，能够使基因转录的水平发生改变，在一定程度上抑制G1/S期跨越速度，进而对肿瘤细胞发挥调控作用；同时，其还可以使细胞的增殖周期更加稳定，进一步增强对肿瘤细胞的抑制效果[13]。此外，厄洛替尼还是一种表皮生长因子受体(EGFR)-TKI药物，通过与三磷酸腺苷结合EGFR，与细胞内部的相关成分相互竞争，可在很大程度上使表皮生长因子(EGF)的磷酸化反应减弱，促进p27的有效表达，进而对肿瘤的生长产生抑制，促进肿瘤细胞凋亡。并且，该药物与其他化疗药物相比分子结构非常小，其代谢的活性产物可以更加顺利地通过血脑屏障，增加脑脊液的渗透量；联合放疗可以有效发挥增敏和协同作用，进而提高放疗的效果。本研究结果显示，观察组缓解率高于对照组。这表明采用厄洛替尼联合放疗治疗肺腺癌转移，可以有效控制和缓解患者病情，治疗效果更加显著。本研究治疗前两组生存质量无明显差异，治疗后均得到提高，且观察组躯体、生理、心理和社会等功能评分高于对照组。这表明采用放疗联合厄洛替尼治疗肺腺癌转移，通过有效控制和缓解患者的病情，可以提高患者的生存质量。厄洛替尼通过对TK受体和EGF发挥抑制作用，可以阻碍肿瘤信号通路的激活，使信号无法被传导，使残留的肿瘤细胞凋亡更加彻底，进而减少癌细胞的转移和复发，促进病情稳定和改善[14]。随访过程中，观察组生存时间、无疾病进展生存期以及1年生存率均高于对照组，表明采用厄洛替尼联合放疗治疗肺腺癌脑转移，可有效延长患者生存时间[15]。

综上所述，针对肺腺癌脑转移患者采用厄洛替尼联合放疗，可有效控制以及缓解病情，对提高生存质量、延长生存时间有积极作用，治疗更加安全有效，值得推广应用。

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