生长迟缓，脸变圆红，垂体MRI阴性库欣综合征

冯 铭，卢 琳，陈 适，刘小海，王洛琳，幸 兵，朱朝晖，冯 逢，张晓波，朱惠娟，姚 勇，王任直

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1神经外科 2内分泌科 3核医学科 4放射科，北京 100730

1 病例简介

患者男性，15岁，主诉“身高增长停滞6年余，脸变圆红4年余”，于2017年2月14日收住北京协和医院内分泌科。

1.1 现病史

患者为足月剖宫产儿，第一胎第一产，母亲23岁妊娠，孕期平顺，否认孕期感染、特殊药物使用史。出生时无窒息、缺氧，身长不详，体重约3500 g。儿童期身高、体重均位于同龄儿中等水平。9岁开始出现身高增长停滞，身高约135 cm (50th)，体重约40 kg(90th)；11岁身高约138 cm(3th～10th)，体重45～50 kg(75th～90th)。遂于外院就诊，行血、尿、骨龄检查(具体结果不详)后考虑为“ 晚发育、肥胖 ”，予“ 二甲双胍 ”口服，后因胃肠道不适自行停药。此后逐渐出现脸变圆红、毳毛增多，皮肤变薄且轻度外伤后易呈现瘀斑，体重增加明显，食欲较前无明显变化。

2017年2月7日就诊于我院神经外科门诊，身高141.5 cm(<3th)，体重65 kg(50th～75th)，血压160/108 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血皮质醇30.45 μg/dl(8∶00am)，(正常值范围：4.0～22.3 μg/dl)，24h尿游离皮质醇(urine free cortis-one，UFC) 284.64 μgh(正常值范围： 12.3～103.5 μg)，促肾上腺皮质激素(adrenocortico-tropic hormone，ACTH) 91.9 pg/ml(正常值范围：<46 pg/ml)。门诊考虑库欣综合征(Cushing’s syndr-ome,CS)可能性大，为进一步治疗收入院。

患者病程中否认外源性糖皮质激素使用史；有腋毛、阴毛生长，阴茎较前增大，否认变声、喉结突出、遗精、晨勃、面容改变、手足增大。2016年11月因与同龄人身高差距大感心理压力大而辍学，食欲可，大便2次/d，夜尿1次/d，体重同前。

1.2 家族史

父母非近亲结婚，父亲身高170 cm，母亲身高160 cm以上(具体不详)。奶奶患有“糖尿病”，爷爷患有“高血压”。弟弟2006年10月出生，现10岁4个月，身高150 cm (75th～90th)，体重约40 kg(50th～75th)。否认家族中有类似疾病史，否认家族性精神病、肿瘤病、遗传性疾病病史。

1.3 既往史

2005年因外伤致右侧股骨脓肿行脓肿切开引流及修补术，术后恢复良好。2011至2013年因反复泌尿系结石行5次碎石术，发现尿酸偏高，曾服中药治疗(具体不详)。

1.4 入院查体

发育正常，营养良好，向心性肥胖，满月脸，唇上小须，面部毳毛增多，多血质貌。皮肤潮湿、菲薄，双腋下可见黑棘皮征，右侧大腿外侧可见陈旧性手术瘢痕，愈合好，双下肢胫前可见两处瘀斑，约2 cm×2 cm大小，未见皮肤紫纹，全身皮肤、黏膜未见黄染、溃疡。锁骨上脂肪垫(+)、水牛背(+)。阴毛Ⅳ期，阴茎长5 cm，周径6.5 cm，可见褶皱，双侧睾丸大小10～12 ml。

1.5 常规检查

垂体CT平扫+增强磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)示：蝶窦气化不良，垂体未见明确异常病变(图1,2)。

双侧岩下窦静脉取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS)联合去氨加压素刺激试验：刺激后中枢与外周静脉血ACTH比值约为34.5，双侧岩下窦静脉血ACTH比值>1.4，提示肿瘤位于垂体右翼。

正电子发射断层显像/磁共振成像(positron emission tomography/MRI，PET/MRI)提示：垂体右翼肿瘤(图3)。

图 1 术前CT扫描骨窗示甲介型蝶窦(箭头) A.骨窗像冠状位；B.骨窗像矢状位； C.轴位； D.骨窗像轴位

图 2 术前垂体增强磁共振成像未见明确异常病变 A.冠状位； B.矢状位

图 3 术前垂体PET/MRI示右翼高代谢(A)，右翼肿瘤(B，箭头) PET/MRI:正电子发射断层显像/磁共振成像

2 多学科讨论

2.1 讨论内容

2.1.1 放射科

对于考虑库欣病(cushing’s disease, CD)的患者，垂体MRI是首选的定位检查方法，必要时进行动态增强MRI。约1/3 CD患者的MRI为阴性，即MRI不能完全发现肿瘤。对于阴性结果的患者，BIPSS则是重要的定位诊断方法，其对CD诊断敏感度为95%～99%，但对肿瘤侧别定位准确度为69%。

2.1.2 核医学科

近几年PET/MRI在垂体肿瘤评估领域得到较多应用，尤其适用于MRI阴性的病例。PET/MRI相比PET/CT有更好的空间分辨率，可较好显示肿瘤与周围的结构关系。肿瘤在18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG )成像中最大标准摄取值高，在68Ga-DOTATATE 成像中最大标准摄取值低。PET与MRI图像重合后可较好地定位肿瘤位置及侧别，为外科手术提供参考。本病例PET/MRI检查提示肿瘤位于垂体右翼。

《现代汉语词典》是这样解释寓言的：用假托的故事或者自然物的拟人手法，来说明某个道理或教训的文学作品，常带有讽刺和劝诫的作用。我国古代的寓言，起源于劳动人民的口头创作。“寓言”一词最早见于《庄子》，具有用故事来帮助说理文体元素。比如《揠苗助长》、《自相矛盾》、《守株待兔》、《刻舟求剑》等等。《伊索寓言》是外国文学中早期寓言的代表作，大部分是拟人化的动物寓言，少部分是以普通人或神为主人公。

2.1.3 内分泌科

儿童和青少年是相对罕见的疾病，发病率2～5/10万，女性略多于男性，起病年龄4～18岁不等，平均12岁左右。儿童和青少年CS有相对不典型的临床表现，如身材矮小、肥胖、乏力、食欲改变、多毛等。此例患者在完善定位、定性检查及异位ACTH综合征的排查后，考虑为CD。

2.1.4 神经外科

经鼻蝶窦入路手术是CD的首选治疗手段。手术的内分泌缓解率为60%～90%。儿童和青少年较成人低，约为60%；而复发率高，为16%～25%。

近年来，随着显微镜、内镜、神经导航系统、术中多普勒超声等多技术应用，经鼻蝶窦入路的手术风险、术后并发症发生率较开颅手术降低，已成为鞍区病变最常用的手术入路。因此例患者为甲介型蝶窦，术中定位鞍底非常困难，通过神经导航系统可为术者在术中确定中线和鞍底位置，保证手术安全。

2.2 手术情况

术中利用BrainLab神经导航系统定位鞍底位置，在垂体右翼发现稀软、灰白色的肿瘤组织，切除肿瘤约4 mm×3 mm×3 mm大小。术中未出现脑脊液漏、颈动脉出血等并发症。

2.3 术后病理检查

肿瘤组织病理回报：垂体腺瘤，免疫组织化学检测结果示ACTH(+)，Ki- 67<1%， P53(-)。

3 最终诊断

垂体ACTH腺瘤，ACTH依赖性CS。

4 治疗及术后随访

患者术后第一天测血皮质醇1.08 μg/dl(8∶00am)，ACTH<5 pg/ml。根据美国及我国CS治疗指南,患者达到内分泌缓解。

术后第2天起静脉予氢化可的松100 mg，每12 h 1次，出院后改为口服氢化可的松片，逐渐减量，每周减7.5 mg，至术后3个月停药。血ACTH、血皮质醇、24 h UFC均在正常范围内。术后第1、3、6个月复查MRI增强扫描未见肿瘤残留及复发，库欣外貌改善，继续规律随访。

5 讨论

儿童和青少年CS是相对罕见的疾病。CS每年总体发病率约为2～5例/万人，其中仅10%是儿童和青少年。男性略少于女性，年龄越小，男/女比值越大。文献报道7岁以上儿童和青少年CS比例占75%，异位ACTH综合征整体比例<1%，未见儿童和青少年异位促肾上腺皮质激素释放激素综合征报道；非ACTH依赖性CS比例为15%，其中单侧肾上腺占位超过70%为恶性[1]。我院儿童和青少年CS就诊年龄(14±4)岁，起病年龄(12±4)岁，病程(2.1±1.7)年。其中CD的起病年龄4～18岁不等，平均12岁左右，与国外文献报道类似。儿童和青少年CS有相对不典型的临床表现，如身材矮小、肥胖、乏力、食欲改变、多毛等。

本例患者垂体MRI为阴性，故肿瘤定位是难点。儿童和青少年CS相关研究报道显示，MRI对于肿瘤侧别判断准确率为9%～52%，BIPSS的准确率为58%～91%，我院前期数据表明BIPSS判断肿瘤侧别的准确率为71%，可见其对于儿童和青少年CD定位有一定意义。为进一步手术探查提供足够的信息，故进行PET/MRI。目前我院PET/MRI主要应用于MRI阴性的CD患者，或肿瘤术后复发难以区别肿瘤或瘢痕者。而对于CS患者，常规进行MRI检查，若MRI阴性则建议BIPSS检查以行肿瘤定位诊断。BIPSS可较好地判断肿瘤是否位于垂体，但判断具体侧别仍欠准确，PET/MRI则可弥补其不足。近年来有文献报道7T-MRI用于MRI阴性CD的诊断，但仍在研究中。有研究表明，18F-FDG-PET用于垂体腺瘤定位的敏感性为91.6%[2]。相对而言，68Ga-DOTATATE-PET用于CD诊断研究较少，Kayani等[3]研究报告发现该示踪剂对神经内分泌肿瘤具有重要作用，其检测高分化神经内分泌肿瘤敏感性为82%，优于18F-FDG(66%)；68Ga-DOTATATE和18F-FDG-PET/CT检查发现神经内分泌肿瘤的敏感性为92%。Ikeda等[4]的研究回顾了35例术后确认为CD的患者，发现MET-PET/3.0-T MRI和FDG-PET/3.0-T MRI在CD微腺瘤定位准确性分别为100%和73%。PET/MRI较PET/CT具有更高的空间分辨率，可更清晰地显示病变位置。本例患者PET/MRI结果显示为垂体右翼病灶，手术探查即证实了PET/MRI肿瘤定侧准确。

儿童和青少年CD治疗，经鼻蝶窦入路手术是首选治疗方案，内分泌缓解率约为60%～90%；放射治疗为二线方案，内分泌缓解率约为80%～92%，但可能造成垂体前叶功能损伤。

本例患者蝶窦为甲介型，气化不良，对手术造成较大困难。文献报道蝶窦的发育大致从第3胚月开始，至14岁左右蝶骨体内发育成不同气化程度的蝶窦[5]。目前最常用的蝶窦分类标准是Hammer 和Radberg提出的，根据蝶窦气化程度分为3种类型：全鞍型、甲介型、鞍前型。甲介型蝶窦的出现率小于2%[6]，中国人群的研究为6%[7]。甲介型蝶窦曾是经蝶窦入路手术的禁忌症。近年来应用的术中神经导航系统可准确定位鞍底位置，保证手术方向准确无误，提高了手术安全性。

儿童和青少年CD患者达内分泌缓解后，部分儿童和青少年会出现追赶生长，但骨龄会限制追赶生长的幅度。此外，术后患者可能有生长激素缺乏，因此身高预后可能不佳，需术后进行评估，在肿瘤不复发的前提下给予生长激素治疗。

6 专家点评

神经外科王任直教授

儿童和青少年CD临床相对少见，但诊断、治疗较成人更加困难，预后较差。相对成人患者，儿童和青少年CD的临床表现不典型、肿瘤定位困难，手术风险大。因术中除了要切除肿瘤，还需考虑对正常垂体功能进行保护。故术前正确诊断、准确定位显得尤其重要。此例患者MRI未能发现肿瘤，且蝶窦气化不良，海绵间窦发达，手术出血风险高。术前与内分泌科、放射科、核医学科展开讨论，充分发挥了多学科的优势。术前完善BIPSS、PET/MRI定位肿瘤侧别，术中利用BrainLab神经导航系统进一步精确定位鞍底及肿瘤位置，全切了肿瘤，尽可能保留了正常垂体。术中所见、术后病理均明确提示肿瘤位于垂体右翼。该病例展示了多技术辅助、多学科协作在疑难垂体ACTH腺瘤(CD)诊断及治疗中的作用。目前这种多学科诊疗模式已成为我院垂体组的常规，利用综合优势，术前制定合理手术预案和治疗策略，可达到最佳治疗效果。

参 考 文 献

[1] Stratakis CA. Cushing syndrome in pediatrics [J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2012，41:793- 803.

[2] 程欣,崔瑞雪，潘慧，等.18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像在库欣病诊断和术前定位中的价值[J]. 中国医学科学院学报， 2011, 33:107- 110.

[3] Kayani I, Bomanji JB, Groves A, et al. Functional imaging of neuroendocrine tumors with combined PET/CT using68Ga-DOTATATE (DOTA-DPhe1,Tyr3-octreotate) and18F-FDG[J]. Cancer, 2008, 112:2447- 2455.

[4] Ikeda H, Abe T，Watanable K. Usefulness of composite methionine-positron emission tomography/3.0-Tesla magnetic resonance imaging to detect the localization and extent of early-stage Cushing adenoma[J]. J Neurosurg, 2010, 112:750- 755.

[5] Scuderi AJ, Harnsberger HR, Boyer RS. Pneumatization of the paranasal sinuses: normal features of importance to the accurate interpretation of CT scans and MR images[J]. AJR Am J Roentgenol, 1993, 160:1101- 1104.

[6] Hammer G, Radberg C. The sphenoidal sinus. An anatomical and roentgenologic study with reference to transsphenoid hypophysectomy[J]. Acta radiol, 1961, 56:401- 422.

[7] Lu Y, Pan J, Qi S, et al. Pneumatization of the sphenoid sinus in Chinese: the differences from Caucasian and its application in the extended transsphenoidal approach[J]. J Anat, 2011, 219:132- 142.