齐拉西酮治疗对精神分裂症患者认知功能和生活质量的治疗效果研究

朱 虹 职利花 贾竑晓

(首都医科大学附属北京安定医院中西医结合研究室 国家精神心理疾病临床医学研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088)

目前精神分裂症认知功能缺陷已被大量研究[1-5]证实，并对功能预后也有显著影响，因此如何能改善认知功能越来越受到关注。齐拉西酮是在临床上广泛使用的新型抗精神病药物中的一种，据文献[2]报道其对多巴胺D2、D3，5-羟基色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)1A、5-HT 2A和去甲肾上腺素能受体具有较高的亲和力，而目前许多研究[3-6]已显示5-HT1A受体激动效应可帮助改善精神分裂症患者的认知功能。因此本研究对齐拉西酮治疗首发精神分裂症患者的疗效进行观察，并与氟哌啶醇进行对照，探讨其对认知功能的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取首都医科大学附属北京安定医院2009年3月至2011年2月的住院及门诊患者共60例，使用国际疾病分类第10次修订本(The International Classification of Diseases-10th Revision，ICD-10)诊断标准确诊为精神分裂症，并符合入组标准的患者。其中，男性45例，女性15例。入组标准：①符合ICD-10精神分裂症的诊断标准；②年龄18～45岁；③初中以上文化程度，能够理解并配合完成研究；④无神经系统慢性疾病、精神活性物质滥用；⑤入组前1个月未系统使用齐拉西酮或氟哌啶醇治疗；⑥受试者监护人签署知情同意书。本研究通过首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会的审查批准，伦理批号：(2008)临审第(28)号。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

参加本研究的60名被试中，有6例(男性3例，女性2例)撤回知情同意书，最终54例被试(其中男性41例，女性13例)数据纳入计算。采用数字表法将54名受试者随机分为两组，分别给予齐拉西酮(辉瑞制药有限公司生产，商品名：卓乐定)和氟哌啶醇片(上海九福药业有限公司生产)治疗。药物在1个月加至最大耐受剂量，其后根据患者的情况调整治疗剂量(齐拉西酮80～160 mg/d，或氟哌啶醇4～20 mg/d)。当治疗过程中出现锥体外系反应时，给予盐酸苯海索2～4 mg/d治疗，症状缓解后即停药。研究时间为16周，入组后分别在基线期，第8周、第12周和第16周进行阳性和阴性症状评定量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)、认知功能、不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)和生活质量和满意度自评问卷(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire, Q-LES-Q)评估。由不知道分组及治疗情况的医生对受试者进行症状和认知功能的评估。以各访视点的认知功能和Q-LES-Q评分为主要观察指标，PANSS和TESS评分为次要观察指标。

1.2.2 临床评估

采用PANSS对受试者的精神症状进行评定，采用TESS对不良反应进行评估。在研究开始前对所有进行临床评估操作的医生实施量表一致性培训，以确保评估的可信性。生活质量和满意度评估为患者自评，采用的问卷为Q-LES-Q[4]。

1.2.3 认知功能评估

由1名受过培训的医生完成所有受试者的认知功能评估。认知功能评估包括3个部分：(1)注意力：采用持续性操作测验(continuous performance test, CPT)软件，用来记录被试者平均反应时；(2)执行功能：采用威斯康星卡片分类实验(Wisconsin Card Sorting Test, WCST),选择其中4个常用指标——完成分类数、正确反应数、错误反应数和持续错误数；(3)工作记忆：采用成人韦氏智能量表(Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)中数字广度测查项目。上述3部分认知功能均与精神分裂症关系密切，是疾病研究中常用的评估指标[5]。

1.3 统计学方法

使用SPSS22.0软件包对全部数据进行统计分析。采用意向性治疗(intention to treat, ITT)人群的数据分析。对其中未能观察到全部随访过程的病历资料，将用最后一次观察数据结转至试验最终结果(last observation carry forward, LOCF)。对两组患者的主要观察指标和次要观察指标采用重复测量的方差分析，组间的比较用分组的主效应(F值及P值)表示，组内的比较用时间的主效应(F值及P值)表示，使用LSD法进行事后的两两比较。同一时间点两组各观察项目评分的比较用两独立样本t检验分析，同一组内各时间点观察项目评分的两两比较仍用无组间因素的重复测量方差分析。采用完全随机化设计的两样本t检验比较两组患者的年龄、病程以及受教育年限。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组被试在年龄、受教育程度、发病年龄、病程、用药剂量(换算成等效氯丙嗪剂量)的差异无统计学意义(P<0.05)。同时两组的性别差异也无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 认知功能的比较

在基线时，两组认知功能评分差异无统计学意义(P>0.05)。以各认知功能的基线值为协变量，对两组基线、第8周、第12周和第16周各项认知功能评分进行重复测量设计的方差分析，详见表2。

表1 患者的人口学资料Tab.1 Participants’ characteristics

表2 两组不同时点的认知功能评分Tab.2 Cognitive function score at different points in the two groups

在威斯康星卡片分类实验(WCST)完成分类数上，两组间及各时点间差异无统计学意义(F=0.03，P>0.05)。

在WCST正确应答数上，两组间及各时点间差异无统计学意义(F=0.26，P>0.05；F=1.01，P>0.05)。

在WCST错误数上，组间主效应不显著(F=0.09，P>0.05)，时间的主效应显著(F=3.67，P<0.05)。齐拉西酮组第12周、16周与基线相比差异有统计学意义(P<0.05)，而氟哌啶醇组各时间点与基线期相比差异无统计学意义(P>0.05)。

在WCST持续性错误上，组间的主效应不显著(F=0.01，P>0.05)，时间主效应差异有统计学意义(F=3.32，P<0.05)。齐拉西酮组第16周与基线相比差异有统计学意义(P<0.05)，而氟哌啶醇组各时间点与基线期相比差异无统计学意义(P>0.05)。

在CPT的反应时间上，组间的主效应不显著(F=0.33，P>0.05)，时间主效应显著(F=28.73，P<0.001)。进一步分析表明，齐拉西酮组第12周、第16周与基线相比差异有统计学意义(P<0.05)，而氟哌啶醇各点数据与基线比较差异无统计学意义(P>0.05)。

在数字广度上，组间的主效应不显著(F=5.10，P<0.05)，但是时间的主效应显著(F=2.99，P<0.05)。齐拉西酮组在第12周和第16周时的数字广度与基线期相比差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)；而氟哌啶醇组各时间点与基线期相比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 临床症状的比较

两组基线PANSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。再对各时点的PANSS评分进行重复测量设计的方差分析(表3)。

在PANSS评分上，两组间差异无统计学意义，但在时间上差异有统计学意义(F=77.10，P=0.000)。进一步的简单效应分析，两组PANSS评分在第8周、第12周和第16周均与基线差异有统计学意义(P=0.000)。

2.4 生活质量和满意度的比较

基线时两组生活质量及满意度评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。再以基线为协变量对两组各时点的生活质量及满意度评分进行重复测量设计的方差分析(表4)。

在生活质量及满意度评分上，两组间、各时点间存在差异有统计学意义(F=24.01，P=0.000；F=18.39，P=0.000)。具体来说齐拉西酮组第8周、第12周和第16周的表现均与基线差异有统计学意义(P<0.05),并与氟哌啶醇组相比差异有统计学意义(P<0.05)；而氟哌啶醇组在各时间点上与基线相比差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组不同时点的PANSS评分Tab.3 PANSS scores at different points in the two groups

表4 两组不同时点的生活质量及满意度评分Tab.4 Q-LES-Q scores at different points in the two groups

3 讨论

本研究对齐拉西酮治疗前后精神分裂症患者认知功能、临床症状和生活质量的变化进行了评估观察。齐拉西酮组被试在持续性操作实验的反应时间、数字广度和WCST错误数、持续性错误数上都显示了随着治疗时间的延长而改善的表现，与此相对的氟哌啶醇组则没有类似的表现。本研究结果显示齐拉西酮治疗对精神分裂症患者的注意力，工作记忆和部分执行功能的改善作用，此与之前的研究[7-9]结果一致。齐拉西酮的这种作用表现可能与其神经药理机制有关：齐拉西酮选择性的增加了前额叶区域的多巴胺释放，而前额叶与注意力、执行功能和记忆功能明确相关，因此能对患者的认知功能起改善作用[10]；齐拉西酮还抑制神经突触间去甲肾上腺素的再摄取，通过这个作用改善了注意功能[9-10]；另外的研究还显示服用齐拉西酮治疗的精神分裂症患者其大脑额叶灰质体积有所增加[11]，和健康被试前额叶功能更加相似[12]。总体来说，齐拉西酮一方面通过调节神经递质发挥作用，一方面还可能改变了大脑体积，最终使精神分裂症患者的认知功能得到改善。

本研究结果还显示在两组均有临床症状改善的同时，齐拉西酮组患者的生活质量及满意度也优于氟哌啶醇组。目前认为认知功能对精神分裂症社会功能的影响密切，认知功能较差常与社会功能不佳有关[1,13]。而生活质量又是社会功能的重要体现，因此齐拉西酮改善精神分裂症患者生活质量可能以其对认知的改善作用为基础的。

综上所述，齐拉西酮不仅能改善精神分裂症患者的认知功能，减轻临床症状，还能使患者获得较高的生活质量，最终达到良好的干预效果。但本研究仍然存在样本量较小的不足，今后可在进一步扩大样本量的基础上，从治疗前后神经影像学的改变来对齐拉西酮改善认知功能的机制进行更深入的研究。

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