Menkes病1例并文献复习

闫　敏,韩　虹,贾丽芳,崔笑楠,王竹岩,杨杰辉

(1山西医科大学儿科医学系,太原　030001;2山西省儿童医院神经内科;*通讯作者,E-mail:hh80749@126.com)

Menkes病是由于ATP7A基因突变导致体内铜代谢障碍而引起的多系统受累的先天性疾病(欧洲发病率约为1 ∶300 000)[1]。Menkes病通常在婴儿期发病,临床表现以进行性神经系统变性和结缔组织异常为特点[2]。为加强对本病的认识,现将山西省儿童医院诊治的1例Menkes病并文献复习报告如下。

1　临床资料

患儿,男,7月,主因“间断抽搐3月”,于2016年9月2日就诊于我院门诊,初步诊断“抽搐原因待查:癫痫?”。患儿于就诊的3月前无明显诱因出现抽搐,每天均有发作,5-6次/h,发作形式及持续时间大致相同,抽搐表现为突然点头,两臂迅速抬起,意识不清,均持续约5-10 s后自行缓解。患儿系第1胎第1产,足月,顺产,生后无窒息,母乳喂养。患儿2月能追光追物,目前不会抬头,不会翻身,不会坐,肢体活动少。父母非近亲结婚,母亲产时29岁,无类似疾病家族史。查体:体质量6.7 kg,身长65.2 cm,头围41 cm。神清,精神反应差,全身皮肤白皙,面颊松弛,鼻扁平,毛发呈黄白色,稀疏、卷曲。咽充血,胸廓呈漏斗状,心肺查体阴性,腹软,肝右肋下3 cm,脾左肋下未触及,肠鸣音正常,四肢肌力Ⅳ级,肌张力低,双侧膝腱反射正常引出,双侧巴氏征阳性。辅助检查:头颅MRI示:白质髓鞘化延迟;双侧侧脑室形态饱满,小脑蚓部及双侧小脑半球脑沟略深,颅脑形态欠规则。血尿代谢筛查未见异常。血常规正常。肝功能、肾功能正常。血清乳酸5.88 mmol/L。血清铜11.65 μmol/L(正常值11.8-39.3 μmol/L),血铜蓝蛋白49.7 mg/L(正常值220-580 mg/L)。视频脑电图示:异常婴儿脑电图,高度失律(间歇)(见图1)。遗传代谢病基因的微小变异检测结果示:受检者(患儿)CLN5基因杂合突变,该变异可能导致蛋白质功能受到影响,CLN5基因是神经元蜡样脂褐质沉积症的致病基因。突变分析和多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)检测结果示:在ATP7A基因的2-23号外显子存在碱基缺失变异,其母亲携带有2-23号外显子杂合缺失变异(见图2)。诊断:①Menkes病;②癫痫,予口服丙戊酸钠口服液(2.5 ml,2次/d)抗癫痫治疗,同期未口服其他药物,后仍有抽搐,换用托吡酯(12.5 mg,2次/d)抗癫痫治疗,未再抽搐,后电话随访患儿,因上呼吸道感染后家长自行停药,患儿目前肢体无活动,不能抬头、翻身,智力、运动发育明显低于同龄儿童,目前患儿仍有频繁抽搐发作,10-20次/d。

2　讨论

Menkes病是一种X-连锁隐性遗传病,是由于ATP7A基因突变导致ATP7A表达减少或功能降低甚至丧失,致使铜通过肠上皮细胞基底膜转运进入门静脉障碍、肾脏内铜的重吸收受损,从而使血浆和脑中铜含量降低以及某些组织中反常蓄积(十二指肠、肾、脾、胰、骨骼肌、胎盘),铜积聚在这些部位的细胞核、细胞质和线粒体中,使这些细胞的氧化还原环境发生了明显的变化,导致了特异性的铜依赖酶,如多巴胺-β-羟化酶、赖氨酸氧化酶、酪氨酸酶、细胞色素C氧化酶、肽基甘氨酸-α-酰胺单氧化酶、超氧化物歧化酶及抗坏血酸氧化酶等活性降低甚至丧失,进而出现了一系列Menkes病的临床表现,如酪氨酸酶缺陷引起皮肤和毛发色浅;单胺氧化酶缺陷使毛发扭结;抗坏血酸氧化酶缺陷引起骨骼代谢异常等[3]。

各期多量2-4 Hz高波幅慢波混合大量杂乱棘波、尖波发放,两侧不对称亦不同步图1　患儿视频脑电图

ATP7A基因检测结果:在ATP7A基因的2-23号外显子存在碱基缺失变异图2　患儿多重连接依赖的探针扩增结果

Menkes病根据临床表现不同可分为3型[4]。①经典型。一般于婴儿期(多在2-3个月)起病,患儿在出生后几周内发育正常,2-3个月时出现生长发育如抬头、坐、站等消失或发育停滞、肌张力低、智力低下及癫痫发作等,多因感染、血管并发症及神经退行性变于3岁内死亡。②轻型。多在青少年期发病,也有成年早期发病者。神经系统表现较轻,可见共济失调与不自主震颤,癫痫一般出现的时间较晚,智力正常或轻度的智力低下(IQ评分50-70),可有自主神经功能失调的症状。③枕骨角综合征,又称为X连锁遗传性皮肤松垂(X-linked cutis laxa)。多在青少年早期发病,以结缔组织异常和骨骼改变为主,如明显的皮肤松垂、关节过度伸展、膀胱憩室炎、脐疝或腹股沟疝、血管迂曲,多发骨骼异常如沃姆氏骨、骨质疏松、骨膜增生等。智力正常或轻微低下,神经系统仅表现为家族性自主神经功能异常(慢性腹泻、体位性低血压)和轻微的认知功能缺陷。Menkes病血生化检查示血清铜和血浆铜蓝蛋白含量有不同程度的降低。胃肠道、肾及胎盘中铜浓度增高。培养的皮肤成纤维细胞可见胞内大量铜蓄积。头颅MRI一般有脑白质损害,表现为髓鞘形成缺陷、巨脑室,弥漫性脑萎缩和血管迂曲,MRA提示脑血管“螺丝锥”样改变。X线提示沃姆氏骨(缝间骨)和长骨干骺端的骨刺形成,也可提示肋骨骨折或骨膜增生。脑电图常呈中至重度异常,但也有些患者可以有正常的脑电图记录。Menkes病的诊断主要是根据典型的临床表现及辅助检查,确诊依赖于ATP7A基因检测。突变类型包括大片段缺失、错义突变、无义突变、剪接位点突变、小的缺失/插入突变以及重复突变等[5]。

婴儿期频繁的癫痫发作伴明显的运动发育落后者,应考虑遗传代谢病的可能,结合本患儿全身皮肤白皙,面颊松弛,鼻扁平,及特征性的黄白色稀疏、卷曲毛发,考虑Menkes病可能性大,行血清铜、血铜蓝蛋白化验支持该诊断,后行遗传代谢病基因微小变异检测,结果示:受检者CLN5基因杂合突变,CLN5基因是神经元蜡样质褐质沉积症的致病基因,结合患儿典型的症状及体征,考虑本次基因检测结果与临床不符,后再次行大片段基因检测,结果示:ATP7A基因的2-23号外显子存在碱基缺失变异,其母亲携带有2-23号外显子杂合缺失变异,确诊Menkes病。

Menkes病的治疗,目前推荐的仍是皮下注射组胺铜,剂量为50-150 μg/(kg·d)[6]。有文献指出,Menkes病治疗的结果取决于治疗开始的时间和ATP7A突变的严重程度,因后者影响了患儿的铜运输能力[7],补充铜后病情较轻的患儿存活率高,突变导致严重疾病的患儿,治疗效果欠佳[8]。

有文献报道,ATP7A基因的大片段缺失突变主要表现为经典型Menkes[9,10],占Menkes病基因突变总数的14.9%[11],而MLPA基因检测主要用于检测基因的大片段变异,结合本文病例,对于临床症状及体征符合Menkes病经典型的患儿,行微小基因检测未发现致病基因时,应行MLPA基因检测,明确是否有基因的大片段缺失。

参考文献：

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