盐酸羟考酮缓释片在中重度成人癌痛门诊治疗中的疗效及安全性

崔　剑,陈建平,郭　芳,贺艳芳,高　翔,马成龙,罗　伟,孙倩倩

(1山西医科大学麻醉学系,太原　030001;2山西医学科学院,山西大医院疼痛科;*通讯作者,E-mail:sxcjp2011@163.com)

癌痛是指癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛,是中晚期癌症患者的主要症状之一,控制疼痛已成为癌症综合治疗的重要部分。随着全国范围内《癌痛规范化治疗示范病房》的深入开展,住院癌痛患者的治疗质量已经得到显著提高,而大多数慢性癌痛患者需要居家治疗,疼痛门诊在慢性癌痛患者居家治疗过程中起到了重要作用。盐酸羟考酮缓释片是目前国内癌痛三阶梯治疗方案的常用药之一,广泛用于临床癌痛治疗,但是在成人癌痛门诊治疗中的应用仍缺乏相关研究,我院疼痛门诊自2013-01～2017-04共诊治慢性中重度癌痛患者175例,共73例患者在诊疗过程中使用了盐酸羟考酮缓释片,其中49例患者除滴定过程外未使用其他阿片类药物。本研究对49例门诊癌痛患者的病历资料进行回顾性分析,观察了门诊癌痛患者使用盐酸羟考酮缓释片的治疗效果及不良反应。

1　资料与方法

1.1　一般资料

山西大医院疼痛门诊2013-01～2017-04使用盐酸羟考酮缓释片治疗的中重度癌痛患者49例,其中男26例(53.0%),女23例(47.0%);年龄48-91岁,平均(67±10)岁。癌症发生转移40例(81.6%),未发生转移9例(18.4%)。中度疼痛患者34例,重度疼痛患者15例。各类肿瘤分布情况见表1。

1.2　病例纳入标准

①确诊为恶性肿瘤的成年患者;②有中重度癌痛;③无严重肝功能损伤、呼吸抑制、缺氧、哮喘病史;④门诊治疗期间除滴定时使用盐酸吗啡片外未使用其他镇痛药物。

1.3　病例排除标准

①肿瘤急症所致的疼痛(如梗阻、穿孔等);②有与肿瘤无关的疼痛(如骨关节疼痛等);③门诊治疗期间患者病情有巨大进展,疼痛情况剧烈改变;

表149例癌痛患者肿瘤分布情况

Table1Tumordistributionof49casesofcamcerpain

肿瘤分类例数所占比(%) 肺癌1632.7 胰腺癌612.2 非霍奇金淋巴瘤612.2 食管癌36.1 十二指肠癌36.1 乳癌36.1 胃癌24.1 直肠癌24.1 肝癌12.0 结肠癌12.0 输尿管癌12.0 膀胱癌12.0 卵巢癌12.0 喉癌12.0 未分化肉瘤12.0 原发灶不明12.0 总计49100.0

1.4　疼痛评定标准

疼痛程度评估采用视觉模拟量表(visual analogue scale,VAS)法,评分为0-10分,其中0分表示不痛,1-3分为轻度疼痛,即虽有疼痛感但仍能工作,疼痛不影响睡眠;4-6分为中度疼痛,即疼痛明显不能忍受,要求服用止痛药,疼痛影响睡眠;7-10分为重度疼痛,即疼痛剧烈,伴随植物神经功能紊乱,睡眠受到严重影响,必须服用止痛药。在每次就诊及任何新治疗开始时动态评估癌痛患者的疼痛程度。

1.5　治疗方法

已经过“癌痛规范化治疗示范病房”治疗的患者,就诊时全面评估病情,如疼痛控制良好则按照剂量滴定所确定药量在门诊开药,继续服用盐酸羟考酮缓释片;如出现疼痛控制不佳或不能耐受的不良反应,疼痛科医生再次对疼痛进行全面评估,详细分析病情并调整药物剂量与剂型,如无特殊情况一周后复诊。

未经过“癌痛规范化治疗示范病房”治疗的患者,就诊时全面评估病情,进行阿片类药物剂量滴定:口服盐酸羟考酮缓释片10 mg/次,每12 h一次,按需口服盐酸吗啡片5 mg;服药48 h后电话随访VAS评分和对症处理不良反应,计算前48 h服盐酸羟考酮缓释片总量(T48 h)=盐酸羟考酮缓释片剂量+盐酸吗啡片剂量/1.5;调整口服盐酸羟考酮缓释片计量为=(1/4T48 h)mg,每12 h一次,按需口服吗啡片5 mg,重复滴定一个周期。2个滴定周期(96 h)后,如患者服用盐酸羟考酮缓释片可以控制疼痛,则完成滴定,按滴定剂量门诊开药服用羟考酮缓释片;如疼痛控制不佳或者存在不能耐受的不良反应,疼痛科医生随诊患者对疼痛进行全面评估,分析病情调整剂量和剂型。

告知患者药物必须整片吞服,不得掰开、咀嚼或研磨;每12 h服用一次。如出现不良反应如:恶心呕吐、便秘、头晕嗜睡、尿潴留等及时联系疼痛科医生,进行剂量调整或对症处理。

1.6　疗效判定

完全缓解:疼痛完全消失;明显缓解:VAS评分下降75.0%及以上,但未消失;中度缓解:VAS评分下降50.0%-74.9%;轻度缓解:VAS评分下降25.0%-49.9%;未缓解:VAS评分下降小于25.0%。以完全缓解+明显缓解+中度缓解+轻度缓解为有效,计算有效率。

1.7　评价内容

以性别、教育水平、疼痛程度、疼痛类型、转移情况为因素对资料进行分组,通过比较不同因素对治疗有效率、癌痛缓解效果、药物用量的影响及门诊治疗期间药物不良反应观察盐酸羟考酮缓释片在中重度成人癌痛门诊治疗中的疗效及安全性。

1.8　统计学处理

2　结果

2.1　末次就诊患者癌痛缓解情况

49例患者首次就诊VAS评分为(6.0±1.4)分,末次就诊VAS评分为(3.4±1.6)分,两者差异具有统计学意义(P<0.01)。盐酸羟考酮缓释片在中重度成人癌痛门诊治疗中有效率为81.6%(见表2)。

表249例患者末次就诊癌痛缓解情况

Table2Cancerpainreliefatthelastvisitof49casesofcancerpain

缓解程度例数所占(%) 完全缓解00.0 明显缓解36.1 中度缓解2551.0 轻度缓解1224.5 未缓解918.4 合计49100.0

2.2　治疗有效率影响因素分析

内脏痛组治疗有效率显著高于混合性疼痛组,差异具有统计学意义(P<0.05),其他因素组间比较差异无统计学意义(P>0.05,见表3)。

表3按照不同因素分组的治疗有效率比较

Table3Comparisonofefficiencyrateamongdifferentgroups

因素n有效无效有效率(%)χ2P性别 男2619773.12.7040.100 女2321291.3教育水平 高中以下3429585.30.9930.319 高中及以上1511473.3疼痛程度 中度疼痛3428682.40.0380.845 重度疼痛1512380.0疼痛类型 内脏痛1716194.10.4370.509* 躯体痛1614287.54.9300.026# 混合性疼痛1610662.52.6670.102△转移情况 发生转移3829976.33.1910.074 未发生转移11110100.0

*为内脏痛与躯体痛治疗有效率比较;#为内脏痛与混合性疼痛治疗有效率比较;△为躯体痛与混合性疼痛治疗有效率比较

2.3　疼痛缓解效果影响因素分析

中度疼痛组末次就诊VAS评分显著低于重度疼痛组,差异有统计学意义(P<0.05),其他因素组间比较差异无统计学意义(P>0.05,见表4)。

2.4　盐酸羟考酮缓释片用量影响因素分析

49例患者末次就诊时盐酸羟考酮缓释片用量(89.5±45.6)mg/d。各因素组间药物用量比较均无统计学意义(P>0.05,见表5)。

2.5　门诊治疗期间药物不良反应

研究中所出现的不良反应均为阿片类药物常见不良反应,所有不良反应均可通过调整剂量及对症治疗后逐渐减轻,未出现其他严重不良反应(见表6)。

表4按照不同因素分组的末次就诊VAS评分比较

Table4ComparisonofVASscoreofthelastvisitamongdifferentgroups

因素n末次就诊VAS评分t/FP 性别 男263.5±1.70.7260.472 女233.2±1.4 教育水平 高中以下343.1±1.1-1.4150.175 高中及以上153.9±2.2 疼痛程度 中度疼痛342.8±0.9-3.0410.008 重度疼痛154.5±2.1 疼痛类型 内脏痛172.8±0.92.2080.121 躯体痛163.3±1.4 混合性疼痛163.9±2.1 转移情况 发生转移383.4±1.70.8430.409 未发生转移113.0±1.2

表5按照不同因素分组的末次就诊时药物用量比较(mg/d)

Table5Comparisonofdrugdoseofthelastvisitamongdifferentgroups(mg/d)

因素n末次就诊用药量t/FP 性别 男2688.8±54.40.7070.483 女2379.6±33.7 教育水平 高中以下3485.6±42.90.2510.803 高中及以上1582.0±53.0 疼痛程度 中度疼痛3479.4±42.1-1.1770.245 重度疼痛1596.0±52.5 疼痛类型 内脏痛1767.1±30.01.9790.150 躯体痛1694.4±52.1 混合性疼痛1693.1±50.0 转移情况 发生转移3885.8±47.80.3670.715 未发生转移1180.0±39.0

3　讨论

据世界卫生组织统计约35%-50%的癌症患者伴有不同程度的疼痛,50%的疼痛为中到重度。在我国癌痛发生率为40%-65%,其中早期患者为15%-30%,中期为40%-55%,晚期为50%-75%,其中中重度者占20%[1]。疼痛与肿瘤分期呈正相关性[2],是中晚期癌症患者的主要症状之一,严重影响癌症患者的日常生活和社交活动,致使患者对于疼痛的恐惧甚于癌症本身[3]。近年,随着全国范围内《癌痛规范化治疗示范病房》的深入开展,住院癌痛患者的治疗质量已经得到显著提高,而大多数慢性癌痛患者需要居家治疗,门诊癌痛治疗是对“癌痛规范化治疗示范病房”的有效补充和延伸[4]。

表6门诊治疗期间药物不良反应

Table6Adversedrugreactionsduringtheoutpatienttreatment

不良反应例数发生率(%) 恶心呕吐1938.8 便秘2755.1 头晕12.0 嗜睡12.0 排尿困难12.0

羟考酮是一种半合成蒂巴因(thebaine)衍生物,是μ阿片受体激动剂,对κ阿片受体也有高亲和力[5],盐酸羟考酮缓释片是即释型与控释型相结合的制剂。在本研究中,49例居家治疗的门诊癌痛患者使用盐酸羟考酮缓释片进行癌痛治疗,81.6%的患者可以取得有效的疼痛控制,因此本研究认为盐酸羟考酮缓释片对中重度成人癌痛患者门诊治疗具有理想的治疗效果。

研究结果显示，盐酸羟考酮缓释片对中度疼痛、内脏痛患者治疗效果优于重度疼痛、混合性疼痛患者。对研究资料进一步分析发现,本研究中重度疼痛、混合型疼痛患者多伴随癌症多发转移,这部分患者因肺癌、消化系统肿瘤出现椎旁转移或脊柱转移出现椎体压缩性骨折使神经根受累,或因肿瘤发展压迫神经造成神经系统损伤或功能紊乱出现神经病理性疼痛。

盐酸羟考酮缓释片对内脏痛治疗效果好与其激动κ阿片受体有关,κ受体激动具有减轻内脏痛作用[6]。盐酸羟考酮缓释片对重度疼痛、混合型疼痛治疗效果较差是因为其对神经病理性疼痛治疗效果较差导致的,其可能的机制为神经损伤促进递质释放,造成伤害性感受器局部酸中毒,释放炎性因子如肿瘤坏死因子等[7],继而导致伤害性感受器的敏化,持续性疼痛使交感神经持续兴奋、造成脊髓背角突触可塑性改变引起中枢敏化,同时传入感觉神经纤维损伤后导致脊髓背侧角的传入感觉神经纤维突触前末端的阿片受体数量明显下降[8],使得神经病理性疼痛对阿片类药物敏感性较差。2015年《NCCN成人癌痛临床实践指南》指出神经病理性疼痛的治疗在阿片类药物基础上,抗抑郁药和抗惊厥药为一线辅助用药[9],难治性癌痛专家共识(2017)中推荐这类型患者行手术治疗,如神经毁损术、经皮椎体成形术、放射性粒子植入术等[10]。

在本研究中,门诊癌痛患者的性别、教育水平因素在盐酸羟考酮缓释片的治疗有效率、疼痛缓解效果及用量对比中均无明显差别,而王珏[11]对158例肿瘤科出院癌痛患者镇痛水平进行电话随访后发现性别和文化水平是影响镇痛水平的重要因素,女性忍痛程度比男性强,并且文化程度高的患者更容易接受用药指导。研究结果的差异可能与本研究中疼痛科门诊实施成人癌痛门诊的规范化治疗有关[3],医师对癌痛患者和家属提供情感支持和癌痛治疗宣教,评估患者和家属的文化程度,以确保其理解宣教内容,提高了居家治疗患者的依从性,降低了性别和文化水平对癌痛治疗效果的影响。关于成人癌痛门诊的规范化治疗是否可以降低性别和文化水平对镇痛水平的影响需要增加病例数进行进一步研究。

恶心、呕吐、便秘是强阿片类药物常见的不良反应。阿片类药物对延髓呕吐中枢化学感应区有兴奋作用,易引起恶心、呕吐,多发于服用盐酸羟考酮缓释片初期,用药时间延长后多数患者可耐受[12]。便秘多伴随服药全过程,其原因是药物抑制肠壁平滑肌协调性蠕动,降低肠肌层神经丛兴奋性,引起胃肠道功能紊乱,肠液吸收增多,分泌减少,蠕动缓慢[13]。本研究中恶心、呕吐发生率为38.8%,便秘发生率为55.1%,多数患者通过调整剂量获得缓解,不良反应症状明显的患者配合使用甲氧氯普胺片和乳果糖口服液等对症治疗后也获得明显缓解。头晕、嗜睡、排尿困难患者各1例均通过门诊复诊调整剂量获得缓解。研究中并未出现其他严重不良反应。

综上所述,盐酸羟考酮缓释片在门诊治疗中重度成人癌痛效果显著,安全性良好,且对疼痛程度为中度癌痛患者和疼痛类型为内脏痛患者疼痛控制效果更好,值得进一步应用和推广。

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