基于腺苷酸活化蛋白激酶理论中西医治疗糖尿病的研究进展

孙 超，徐云生，黄延芹

（1.山东中医药大学，济南 250014；2.山东中医药大学第二附属医院，济南 250001；3.山东中医药大学附属医院，济南 250011）

糖尿病（DM）是严重危害人类健康的疾病之一。T2DM 发病机制非常复杂，胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗（IR）是DM的显著特征。AMPK作为信号通路中重要的能量感受器，在相关慢性疾病中的治疗中占有重要地位。本文基于AMPK理论，从其对患者IR及胰岛β细胞作用治疗DM的中西医研究进展两方面进行简单整理论述，拟为DM的治疗寻找新思路。

1 AMPK的结构及调节方式

AMPK是哺乳动物体内能够调节细胞代谢的激酶，由AMP所激活的异源三聚体。其组成单位包括是催化亚基 α（α1，α2，α3）、β 亚基（β1，β2）和调节亚基γ（γ1，γ2，γ3），β亚基为α和γ亚基沟通的桥梁。α1 主要在心、肺、肝、肾及胰腺等组织中广泛表达，α2 则主要在肝脏、骨骼肌中高表达。AMPK的活化够使转录因子调节蛋白TORC2磷酸化或抑制TORC2的脱磷酸化，TORC2在细胞质内减少糖生成相关酶的表达，从而使糖生成减少，证实通过AMPK及其相关信号通路可以肝脏调控血糖，从而起到治疗DM的作用。

在胰岛β细胞中，血糖波动可使细胞内的腺苷酸水平发生变化，AMPK活性随之发生改变。当血糖从3 mmoL/L 升高到 10 mmoL/L 水平甚至更高时，常伴有AMPK Thr 172位点的去磷酸化。在分子水平，AMPK能够改变与胰岛素受体底物-1（IRS-1）相结合的PI3K和Akt/PKB的活性，从而发挥治疗DM的作用。活化的AMPK通过激活 c-Jun 氨基端激酶（JNK）1/2 可加速β细胞凋亡。由此证明，通过AMPK可以调节胰岛素的分泌，胰岛β细胞基因表达和胰岛素受体信号转导，还对细胞的凋亡存在一定的干预。

2 中医对AMPK在糖尿病中作用的认识

从中医来看，脾虚痰湿是导致DM发生的主要因素。DM之所以会产生，多半是由于“数食甘美而多肥”，食入肥甘厚味，损伤脾胃，致使痰湿壅滞，终发为病。历代医家治疗DM也多从脾虚论治。通过健运脾气，有利于恢复胃的腐熟收纳功能，更好的发挥水谷精微输布与转运功能。所以在治疗上，健运脾气，为DM中医治疗之大法。AMPK作为能量的调节转运中枢，可以改善IR，调节胰岛β细胞功能，恰能起到顾护中医学“脾”生成、运散、施布的作用。人体内分泌系统在气机升降功能的带动下进行整体而有规律的运化，与AMPK改善IR，抑制肝糖异生，调节胰岛β细胞功能相类似。脾的位置属性和功能属性与位于复杂网络信号中调节细胞生长和增殖的AMPK对调控DM的发生发展有“异曲同工”之妙。

3 通过 AMPK治疗DM中西医研究

3.1 AMPK与IR的改善 AMPK可以通过以下两种方式改善IR：一种是诱导葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向浆膜转移；二是通过磷酸化转录因子，开启GLUT4基因的表达。小檗碱能通过激活AMPK，下调PEPCK和G-6-pase表达，降低肝脏糖异生，发挥改善高脂诱导T2DM大鼠的IR[1]。二甲双胍能通过激活AMPK的磷酸化抑制脂肪组织色素上皮衍生因子（PEDF）的表达和分泌，与改善IR密切关[2]。Dihingia A等实验证实，维生素K1通过调节AMPK信号通路对降低T2D的空腹血糖和IR有积极作用[3]。总之，AMPK通过调节肝葡萄糖的转化，抑制肝脏糖异生，增强骨骼肌对葡萄糖的摄取和脂肪组织中葡萄糖的利用，从而维持机体糖代谢的稳定。

中医药研究中单药、复方对AMPK途径参与IR的改善也做了许多研究，其结论证实利用中医药途径干预AMPK可发挥降糖作用。葛根主要成分葛根素能够激活AMPK、PI3K表达，促进上皮细胞中NO合成，进而改善IR[4]。Wang T等提出黄芩苷和其代谢产物M1可以抑制肝糖异生通过激活AMPK途径，而代谢产物M2可以通过抑制肝糖异生激活PI3K / AKT信号传导途径[5]。赵丹丹等[6]在检测大鼠肝脏组织AMPKαmRNA表达研究中发现，降糖消渴颗粒（生地黄、 山萸肉、生晒人参、茯苓、丹参、黄连等）能改善DM大鼠脂代谢，与调节肝脏AMPK信号通路相有关。陈霞等[7]研究证实黄芪汤（黄芪、 茯苓、 瓜蒌根、麦门冬、 北五味子、炙甘草、生地黄）改善小鼠脂代谢紊乱，上调α- AMPK，延缓DM的发展。

3.2 AMPK与胰岛β细胞的调节 目前研究对AMPK调节胰岛β细胞功能的认识不一， 有研究认为 AMPK的激活会破坏胰岛β细胞功能，提出MIN6 细胞株中激活的 AMPKα1 几乎完全抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌（GISS）及葡萄糖诱导的糖酵解和线粒体氧化代谢。但也有研究提出，正常条件下通过 AMPK 依赖的自噬介导机制可以保护胰岛β细胞。研究证实GLP-1可浓度依赖性的增加胰岛INS-1细胞内ATP水平，通过抑制AMPK 活性，促进 mTOR、P70S6K和4EBP1 磷酸化作用，促进胰岛β细胞增殖作用[8]。

中医药研究中也报道了通过干预AMPK调节胰岛β细胞功能的研究。范颖等通过对大鼠模型的观察，提出黄芪、黄芪黄酮及含黄芪黄酮的有效部位能够增强胰腺Na+-K+-ATP酶活性，上调AMPK水平及蛋白表达，从而改善胰岛β细胞功能[9]。黄延芹等提出健脾消渴方（生黄芪、黄连、天花粉，生地黄、佩兰、牛膝）能够抑制 AMPKαmRNA 活性表达，减少AMPKα蛋白定量，证明AMPK 激活对胰岛β细胞的负性调节作用[10]。

4 小结

AMPK目前仍然是抗DM药物的研发热点。以上报道提示，中西医可通过干预 AMPK 信号通路发挥抗DM的作用。本文通过对以AMPK为靶点运用中西医治疗DM进行归纳总结，拟为应用中药单药及复方对胰岛信号通路干预研究，试图寻找中医药可能的作用靶点及作用途径。

参考文献：

[1]匡霞.小檗碱对胰岛素抵抗HepG2细胞AMPK信号通路及其下游糖脂代谢相关蛋白表达的影响[D].武汉:华中科技大学, 2012.

[2]丛维娜,叶菲.腺苷酸活化蛋白激酶与胰岛素抵抗[J].中国糖尿病杂志, 2007, 15(3):186-188.

[3]DIHINGIA A, OZAH D, GHOSH S, et al. Vitamin K1 inversely correlates with glycemia and insulin resistance in patients with type 2 diabetes(T2D) and positively regulates SIRT1/AMPK pathway of glucose metabolism in liver of T2D mice and hepatocytes cultured in high glucose[J]. The Journal of Nutritional Biochemistry, 2017, 52(9):103-114.

[4]田会萍,姚鸿萍,王思文,等.基于 AMPK 的中药有效成分治疗2型糖尿病的研究进展[J].世界中医药, 2016, 11(11):2472-2475.

[5]WANG Tao, JIANG Hongmei, CAO Shijie, et al. Baicalin and its metabolites suppresses gluconeogenesis through activation of AMPK or AKT in insulin resistant HepG-2 cells[J].European Journal of Medicinal Chemistry, 2017(141):92-100.

[6]赵丹丹,于娜,左加成,等.降糖消渴颗粒对糖尿病大鼠脂质代谢及肝脏AMPK信号通路的影响[J].中华中医药杂志, 2016, 31(12):4974-4977.

[7]陈霞,彭文,曹爱丽.黄芪汤对糖尿病肾病小鼠AMPKCamkkβ(LKB1)信号通路的影响[J].上海中医药大学学报,2016, 30(5):46-50.

[8]苗新宇.胰高血糖素样肽-1对胰岛β细胞增殖、凋亡、自噬的影响及机制探讨[D].北京:中国人民解放军军医进修学院 解放军总医院 解放军医学院 军医进修学院, 2013.

[9]范颖,李楠,孙云峰,等.黄芪有效部位对糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性及AMPK蛋白表达的影响[J].中华中医药杂志, 2012, 27(10):2660-2663.

[10] HUANG Y Q, YANG Q F, XU Y S, et al. Long-Term clinical effect of tangyiping granules on Patients with impaired glucose tolerance[J]. Chin J Integr Med 2016, 22(9): 653-659.