艾拉莫德联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者血清相关细胞因子及骨代谢的影响

严雪征，王凤玲

（遵化市人民医院，河北 遵化 064201）

类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性、进行性、系统性自身免疫性疾病，滑膜炎症反复发作，引起全身关节内软骨和骨质破坏，导致关节功能障碍[1]。研究[2]发现，RA发病机制与滑膜组织多种免疫细胞紊乱存在很大关系，炎症细胞因子分泌增多呈现炎症反应状态，可导致关节软骨细胞及骨质破坏。艾拉莫德具有促进关节损伤修复、纠正免疫异常、缓解RA症状等作用[3]。本研究对RA患者采用艾拉莫德进行治疗，探讨该药对相关细胞因子及骨代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院2015年12月－2016年11月收治的70例RA患者列为研究对象，随机分为2组，观察组35例，男12例，女 23例，平均年龄（56±7）岁，平均病程（11.6±2.7）年；对照组35例，男11例，女 24例，平均年龄（56±7）岁，平均病程（11.2±2.9）年。2组年龄、性别、病程等比较，差异无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。入选标准：1）符合2010年欧洲和美国风湿学会及机构共同制定的RA诊断标准[4]，患者临床表现为关节对称性肿胀、疼痛，常伴有关节晨僵，实验室检查类风湿因子阳性等；2）至少伴有5个关节触痛及肿胀；3）入院前1个月未进行过相关治疗。排除标准：1）重要脏器功能异常；2）长期服用糖皮质激素，且至少1个月内未停用者；3）合并造血系统、胃肠道疾病、系统性红斑狼疮及妊娠或哺乳期患者。2组入组前均向患者讲明研究内容，征求患者同意，并报本院伦理委员会批准执行。

1.2 方法 对照组给予钙剂、胃黏膜保护剂、双氯芬酸钠联合口服甲氨蝶呤片（MTX，上海上药信谊药厂，

1.4 统计学方法 数据录入SPSS 19.0软件分析，治疗前后计量资料服从近似正态分布的组内比较采用配对t检验，以均数±标准差（）表示，组间采用独立样本t检验，计数资料行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后相关细胞因子变化 见表1。国药准字H31020644）10 mg/次，每周1次。观察组在对照组基础上口服艾拉莫德（先声药业，国药准字H20110084）25 mg/次，2次/d。2组连续治疗6个月。2组均进行综合干预，积极与患者沟通，以减轻焦虑、抑郁等负面情绪，并指导家属关心、体贴患者，保持良好心态，争取早日康复。向患者解释用药目的、方法及注意事项，指导遵医嘱服药，密切观察不良反应并及时处理。依据个体差异进行正确的关节功能训练，鼓励患者在症状控制后下床适度活动。保持居住环境安静、干燥、通风，进食营养丰富、易消化食物，禁食刺激性食物，指导建立规律生活，避免过度劳累。

1.3 观察指标 采集2组治疗前后晨起空腹外周静脉血，使用ELISA法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、环氧合酶（COX-2）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）；电子发光免疫法检测骨钙素N端中分子（N-MID）、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（TPⅠNP）、β-胶原降解产物（β-CTX），ELISA法检测25羟维生素D[25（OH）D]。依照抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS）进行焦虑、抑郁评分，总分为100分，分值越高焦虑、抑郁越严重。记录转氨酶升高、白细胞减少、蛋白尿、胃肠道反应发生情况。

表1 2组治疗前后相关细胞因子水平及其变化比较（，n = 35） pg/mL

表1 2组治疗前后相关细胞因子水平及其变化比较（，n = 35） pg/mL

注：与对照组比较，# P＜0.05

组 别 TNF-α IL-6 COX-2 M-CSF观察组 治疗前 10.54±2.23 7.43±1.75 24.76±5.28 1916.32±347.63治疗后 5.37±1.75# 2.38±0.57# 13.75±3.57# 784.43±129.34#对照组 治疗前 10.34±1.97 7.35±1.69 24.54±4.98 1919.52±351.37治疗后 7.54±1.63# 4.81±1.33# 17.53±4.34# 1316.38±257.61#

2.2 2组治疗前后骨代谢指标变化 见表2。

2.3 2组治疗前后SDS、SAS评分变化 见表3。

表2 2组治疗前后骨代谢指标水平及其变化比较（，n = 35）

表2 2组治疗前后骨代谢指标水平及其变化比较（，n = 35）

注：与对照组比较，# P＜0.05

组 别β-CTX/（pg/mL）TPⅠNP/（ng/mL）N-MID/（ng/mL）25（OH）D/（ng/mL）观察组 治疗前 0.97±0.23 28.45±6.31 11.17±2.51 12.36±2.57治疗后 0.43±0.17# 47.67±5.36# 21.48±4.75# 20.39±4.61#对照组 治疗前 0.96±0.25 28.39±7.13 11.24±3.08 12.29±3.14治疗后 0.72±0.15# 33.75±6.38# 16.17±3.36# 16.26±3.24#

表3 2组治疗前后SDS、SAS评分及其变化比较（，n = 35） 分

表3 2组治疗前后SDS、SAS评分及其变化比较（，n = 35） 分

注：与对照组比较，# P＜0.05

组 别 SDS SAS观察组 治疗前 58.23±11.74 58.41±12.36治疗后 28.37±6.28# 27.87±6.49#对照组 治疗前 57.67±11.32 57.86±13.07治疗后 39.78±7.36# 39.71±7.28#

2.4 2组不良反应情况比较 观察组不良反应发生率为25.71%，对照组为22.86%，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

RA发病常伴随调节性T细胞亚群失衡，其中Th17细胞在炎性反应和自身免疫性疾病中具有重要作用，Th17主要表达IL-17，而IL-17又能刺激产生TNF-α、IL-6等促炎因子及趋化因子的表达，诱导破骨细胞祖细胞向成熟破骨细胞分化，导致细胞浸润和组织破坏，造成关节及软骨的侵蚀[5-6]。研究显示[7]，RA的发病与滑膜血管中细胞免疫失调关系密切。另有报道[8]，RA患者关节巨噬细胞浸润，可导致血清M-CSF水平升高，而M-CSF的升高可对心功能造成一定影响。MTX为治疗RA的首选药物，通过抑制细胞DNA复制与增殖，阻碍T细胞增生并诱导T细胞凋亡，达到抑制炎症因子的作用，从而降低破骨细胞和纤维样细胞的活性，阻碍骨吸收，缓解RA症状[9]。有学者报道[10]，MTX可通过减少IL-1的表达来降低RA患者COX-2的活性，有效缓解炎症反应，减轻关节疼痛。艾拉莫德通过抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子及特异性抑制COX-2发挥抗炎作用，拮抗骨吸收并促进骨形成[11]。有学者报道[12]，M-CSF可刺激单核细胞分化成巨噬细胞，诱导TNF-α、IL-6、IL-8生成，引起机体炎症反应，而艾拉莫德能够降低IL-6、IL-8、M-CSF等细胞因子的生成。本研究显示，2组治疗后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平均降低（P＜0.05），观察组治疗后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平低于对照组（P＜0.01），提示联合艾拉莫德能够有效降低RA患者血清炎症因子水平，促进骨形成和拮抗骨吸收。

骨破坏是RA进程中造成患者功能障碍的重要原因，而骨侵蚀是骨破坏典型病理特征，主要原因是成骨受抑制与破骨加强[13]。研究发现[14-15]，RA患者炎症部位骨质矿化基质能力降低，成骨细胞功能受到严重影响，不能及时进行骨重建，是RA反复发作及致残的主要病理因素。有学者采用艾拉莫德联合甲氨蝶呤对RA患者进行治疗，认为两者能协同抵抗RA引起的炎症反应，更好的发挥拮抗骨吸收作用和骨形成作用，极大程度的改善关节疼痛症状[17]。本研究显示，2组治疗后β-CTX水平降低，TPⅠNP、N-MID、25（OH）D水平升高（P＜0.05），观察组治疗后β-CTX水平低于对照组，TPⅠNP、N-MID、25（OH）D水平高于对照组（P＜0.01），提示联合艾拉莫德可有效拮抗RA患者的骨破坏作用，改善骨代谢，促进关节部位骨形成。本研究2组均实施综合干预，结果观察组治疗后SDS、SAS评分低于对照组（P＜0.01），表明在本治疗方案中联合综合干预可更好的纠正患者焦虑、抑郁的不良心理状态。另外，2组治疗过程中不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05），证实此治疗方案不会增加患者不良反应发生，安全有效。

综上所述，MTX联合艾拉莫德可起到协同抵抗RA患者炎症反应，更好的发挥骨形成作用和拮抗骨吸收作用，值得临床深入研究。

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