COPD伴OSAS患者肺动脉压力及血清IL-8、TNF-α水平变化观察

李洪力，刘聪辉，王红阳，戈艳蕾，李建，张嘉宾

( 华北理工大学附属医院，河北唐山063000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气流受限不完全可逆为主要临床特征，病情呈进行性不可逆发展，伴有持续性缺氧及炎症反应，主要累及下呼吸道，老年人多见。老年人由于肌肉松弛，睡眠中易舌体后坠发生上呼吸道部分或完全阻塞，可出现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)，其特征为间歇性低氧及伴有炎症反应。老年患者同时出现COPD合并OSAS即为重叠综合征(OS)。OS患者低氧血症、高碳酸血症、炎症反应更明显，继发肺动脉高压的可能性更大。炎症反应和缺氧是肺动脉高压形成的重要机制。白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)是临床常用的炎性因子指标。单纯COPD及OSAS患者均可引起气道炎症反应和缺氧，二者均能引起肺动脉高压，但目前OS患者血清IL-8、TNF-α变化与肺动脉高压的关系相关报道较少。我们观察了32例OS患者血清IL-8、TNF-α水平变化，分析其与肺动脉高压的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年11月～2017年12月在华北理工大学附属医院呼吸科住院的OS患者32例为OS组，其中男14例、女18例，年龄(74.53±7.15)岁，BMI(25.41±1.76)kg/m2，其中合并肺动脉高压者20例，吸烟(372.33±15.87)支/年,病程(15.05±2.87)年，1年发作次数(1.53±0.45)次； 排除标准：心脏瓣膜病、高血压、冠心病、甲亢、糖尿病、中枢性睡眠呼吸暂停综合征、风湿免疫系统疾病；除外正在使用对炎性因子有影响的药物如抗生素、激素；除外支气管哮喘、肺栓塞、肺间质疾病等其他呼吸疾病；除外其它感染性疾病；近3个月无手术及外伤史及资料不全影响判断者。COPD稳定期患者40例(COPD组)，其中男21例、女19例，年龄(74.24±6.87)岁，BMI(25.64±1.88)kg/m2，合并肺动脉高压者21例，吸烟( 372.24±14.80)支/年,病程(15.13±3.69 )年，1年发作次数(1.29±0.39)次;入选标准依据2017GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防全球策略[1]，应用支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%，FEV1<80%预计值，而近1个月无明显咳嗽、咳痰、喘息稳定期患者；OSAS患者48例为OSAS组，其中男25例、女23例，年龄(74.21±7.27)岁，，BMI(25.61±1.70)kg/m2，合并肺动脉高压者26例；吸烟(372.21±14.93)支/年,病程(15.10±2.76)年，1年发作次数(1.42±0.40)次。 入选标准依据2011年修订版中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定诊断标准确诊[2]。三组年龄、性别比例、BMI、吸烟指数、病程长短、1年内病情发作次数等临床资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，所有患者均签署知情同意书。

1.2 肺动脉压力测量方法 应用彩色多普勒超声测定三尖瓣最大返流速度值。按照改良的Bernoulli方程，右房、右室跨膜压差(Δv)计算肺动脉压力(PASP)。右室大小正常时PASP=Δv+5 mmHg；右室增大时PASP=Δv+10 mmHg。依据2007年中华医学会心血管分会发布的肺动脉高压诊断标准[3]以PASP>40 mmHg认为存在肺动脉高压，PASP<40 mmHg认为不存在肺动脉高压。

1.3 血清IL-8、TNF-α检测方法 三组均于入院后第一天清醒状态下抽取静脉血4 mL，离心20 min，分离血清，-30 ℃保存。采用ELISA法检测血清IL-8、TNF-α，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

OS组、COPD组、OSAS组PASP分别为(43.99±13.48)、(38.59±16.59)、(34.48±5.91)mmHg，与COPD组、OSAS组比较，OS组PASP升高(P均<0.05)。OS组、COPD组、OSAS组血清IL-8分别为(18.50±8.28)、(15.58±7.36)、(14.40±9.92)ng/L，与COPD组、OSAS组比较，OS组血清IL-8水平升高(P均<0.05)。

OS组、COPD组、OSAS组血清TNF-α分别为(27.25±11.69)、(22.98±11.86)、(19.24±9.38)ng/L，与COPD组、OSAS组比较，OS组血清TNF-α水平升高(P均<0.05)。

OS组内合并肺动脉高压与非肺动脉高压者血清IL-8水平分别为(14.84±8.27)、(13.89±9.13)ng/L，二者比较，P<0.05；OS组内合并肺动脉高压与非肺动脉高压者血清TNF-α水平分别为(28.39±10.76)、(26.25±10.32)ng/L，二者比较，P<0.05。

3 讨论

研究[4]发现，全身炎症反应在OS中起重要作用，而OS可导致肺动脉高压。Greenberg-Dotan等[5]认为COPD合并OSAS较正常人升高2～10倍，在女性及肥胖患者中更为明显；Soler等[6]认为中重度COPD患者有较高OSAS发生率，且多集中发生在50～70岁；Krachman等[7]也在最近一项COPD基因研究中指出OSAS在重度COPD有较高的发生率，Huang等[8]认为年龄、吸烟、高BMI及糖皮质激素均可增加COPD合并OSAS的患病率。年龄增长使老年人肌肉松弛和吞咽功能减退，睡眠中易发生舌根后坠阻塞上呼吸道，同时COPD患者存在小气道阻塞，故老年COPD患者大小气道均有阻塞，加重缺氧、高碳酸血症，易形成OS及肺动脉高压。吸烟可促进气道炎性因子释放、内皮功能障碍、血管痉挛加重COPD病情，还可以使上呼吸道水肿加重、上呼吸阻塞使OSAS发生率增加。吸入糖皮质激素可引起局部咽肌疾病阻塞气道使OSAS恶化。目前认为BMI与烟龄是COPD合并OSAS的独立预测因子[9]。本研究显示三组患者在一般资料：性别、年龄、吸烟指数、体重指数、病程长短及一年内发作次数比较，无统计学差异，考虑可能原因为入选样本例数相对较小所致。

喻淑慧等[10]认为OS比单纯COPD及OSAS患者，其夜间低氧及高碳酸血症更严重，更易发生肺动脉高压，死亡率更高；陈日垦等[11]认为OS患者肺心病发生率为47%，明显高于单纯OSAS患者25%或COPD患者28%。OS患者在快速动眼睡眠期间，因呼吸浅快、迷走神经兴奋，导致肺通气不足及肺毛细血管减少，V/Q比值失调。气道炎症使小气道结构破坏，呼吸变慢及暂停，加重缺氧。睡眠时呼吸中枢还会对高碳酸血症和缺氧应答降低及仰卧位时隔肌抬高，均影响呼吸功能，使缺氧进一步加重。上述均可使COPD和OSAS相互影响，形成恶性循环，并进一步加重病情。本研究中，与COPD组及OSAS组比较，OS组肺动脉压力水平升高更明显，差异具有统计学意义，提示OS组患者更易形成肺动脉高压。

TNF-α是系统炎症反应的主要决定因子，TNF-α可引起深睡眠较少、觉醒增多、白天嗜睡等功能障碍[12]，故可同时加重慢阻肺及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征造成的损害。IL-8是由T淋巴细胞亚群、单核巨噬分泌，是重要的中性粒细胞趋化因子，缺氧及氧化应激可诱导其产生，其过量表达可诱导花生四烯酸、组胺及ROS的产生，促进局部及全身炎症反应的产生。Bikov等[13]认为OSAS可引起间歇性缺氧及睡眠片段化，加速氧化应激及系统炎症反应，引起气道炎症，并导致气道上皮细胞产生IL-8、TNF-α，并促进中性粒细胞聚集。Wang等[14]认为OS患者中肺泡灌洗液IL-8、TNF-α、中性粒细胞水平更高，Philippe等[15]认为气道炎症反应导致上皮细胞产生IL-8，它能使中性粒细胞聚集和脱颗粒，引起炎症瀑布，诱导大量花生四烯酸、ROS、组胺产生，加重炎症反应，以上提示炎症反应是三者形成的机制。OS患者上皮细胞持续性缺氧和间歇性缺氧并存及内皮功能紊乱，二者能诱发机体产生活性氧族(ROS)，ROS参与核子NF-κB和缺氧诱导因子HIF-1的激活，NF-κB为系统炎性的启动因子，其能促进TNF-α、IL-8增加，而TNF-α、IL-8可进一步激活NF-κB。HIF-1参与调控炎性蛋白调控，促进TNF-α、IL-8等炎性因子产生及调控。间歇性缺氧优先激活NF-κB，持续性缺氧优先激活HIF-1，OS时二者均被激活，导致大量炎性因子产生。故OS时，IL-8、TNF-α水平更高，对机体损害更严重。本研究显示，OS合并肺动脉高压患者血清炎性因子升高明显提示相比于单纯COPD及OSAS患者，炎性因子IL-8、TNF-α在OS形成中具有更加重要的机制。

反复发作引起肺动脉内膜增生、血管重塑、肺血管阻力增加，同时持续性缺氧及间歇性缺氧造成再灌注损伤可产生大量氧自由基，并可进一步激活低氧诱导因子，使下游IL-8、TNF-α进一步增多。IL-8可促进炎性细胞大量产生，大量炎性细胞浸润加重缺氧、血管内皮损伤及重构，TNF-α具有促进支气管、血管平滑肌增生、重构等作用。且上述炎性因子可延长中性粒细胞生存时间，并缺氧使抗炎能力减弱，导致恶性循环形成，最终形成肺动脉高压。本研究结果显示，OS组内合并肺动脉高压者血清IL-8、TNF-α水平均高于非肺动脉高压患者，提示血清IL-8、TNF-α因子与OS形成肺动脉高压可能有关，但其水平高低是否可预测肺动脉高压需要进一步多中心、大样本研究。

综上所述，与COPD、OSAS患者比较，OS患者PASP及血清IL-8、TNF-α水平均升高。血清IL-8、TNF-α水平升高可能与OS患者肺动脉高压的发生有关。