免疫靶点抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的应用研究进展

郑璐瑶,王薇,苏乌云

(内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特010110)

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一。2015年，中国肺癌的发病率和病死率高居所有癌症之首[1]。80%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，患者预后差，多数患者初次就诊时肿瘤已无法切除并发生转移，患者5年生存率不足 15%。目前临床尚无有效NSCLC治疗方法。晚期肺癌复发后单纯化学治疗效果欠佳。近年来，免疫治疗在NSCLC的治疗中的相关研究取得突破性进展[2]。免疫靶点抑制剂(ICIs)是一种新发现的免疫抑制剂，包括程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。研究[2]发现，ICIs治疗晚期NSCLC效果较好。现就ICIs在NSCLC治疗中的应用情况相关研究进展综述如下。

1 免疫靶点与肿瘤

肿瘤是一种慢性、多基因、炎症促进性疾病。T 细胞可识别不同部位的肿瘤细胞为非正常组织，继而产生大量的可移动并侵入肿瘤的细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)，特异性结合并杀死肿瘤细胞。但是，正常组织中同时存在一种调节免疫攻击力度的靶点，我们称之为免疫靶点，免疫靶点的激活可使 T细胞免疫反应保持在合适的强度和范围内，最小程度地损害正常组织，避免发生自身免疫性疾病[3]。肿瘤生长伴随着特殊的肿瘤微环境，肿瘤细胞可通过若干方法来逃避免疫监视、打乱免疫靶点的激活，躲避机体免疫系统。目前关于免疫靶点分子的研究主要集中在细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CLTA-4)、PD-1及其配体PD-L1(也称为B7-H1，CD274)和PD-L2(也称为B7-DC，CD273)。CTLA-4主要调节早期T细胞活性，PD-1主要限制T细胞在肿瘤生长晚期肿瘤微环境中的活性。所以与CTLA-4相比，PD-1及PD-L1在晚期肿瘤的发生、发展中的意义更重大。

PD-1是由PDCD1基因编码的1型跨膜蛋白，是扩展的CD28/CTLA-4免疫球蛋白家族的成员之一，也是由T细胞表达的重要的抑制性受体。PD-1在T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、树突细胞和许多肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中均存在表达。调节性T细胞(Treg)上也存在PD-1表达，且PD-1能进一步促进Treg的增殖并抑制免疫应答。PD-1具有PD-L1、PD-L2等两种配体，PD-L2仅在少数肿瘤的巨噬细胞和树突细胞上表达，故现阶段研究多数针对PD-1 、PD-L1来进行。PD-1可调节外周组织中响应于感染或肿瘤进展的效应T细胞活性，PD-1/PD-L1可通过调节免疫靶点途径中的重叠信号蛋白下调T细胞应答。PD-L1在NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、胃癌、肝细胞癌、皮肤肿瘤、白血病、多发性骨髓瘤等多种类型的恶性肿瘤细胞中表达。PD-L1可通过与PD-1结合，上调穿过细胞表面的分子的负向调控信号，抑制 T 细胞活性或者诱导T 细胞凋亡，促进肿瘤细胞的增殖和转移，引发肿瘤细胞的免疫逃逸[4,5]。

随机试验[6，7]中，利用ICIs可阻断PD-1 、 PD-L1表达，能恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡。免疫靶点阻断剂阻断PD- 1及其配体在包括NSCLC等肿瘤的治疗中疗效较好[6]。PD-1及其配体已迅速成为目前发展有效免疫治疗中最重要的突破性靶点。PD-1/PD-L1 抑制剂首先被用于黑色素瘤的治疗中[8]。目前针对 PD-1 的抑制剂主要有纳武单抗、派姆单抗和pidilizumab ；针对PD-L1的抑制剂主要有阿特珠单抗(atezolizumab)、durvalumab(MEDI4736)和 avelumab(MSB0010718C)[9,10]。

2 ICIs在NSCLC治疗中的应用

2.1 ICIs治疗 NSCLC的效果

2.1.1 ICIs单独应用治疗NSCLC 对于晚期 NSCLC患者，二线治疗[6～8]和一线治疗[10]中的抗PD-1治疗效果优于标准治疗，而且PD-L1阴性的NSCLC患者也可以从ICIs的治疗中获益[11]。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准nivolumab、Pembrolizumab以及atezolizumab作为靶向药物或二线药物，用于治疗晚期或基于铂类化疗治疗后复发的转移性NSCLC[10]。nivolumab单药或联合化疗可改善NSCLC患者的总生存率(OS)和缓解率；Pembrolizumab、atezolizumab治疗的NSCLC患者中位生存期长[8,10，12]。目前，抗PD-1 / PD-L1抗体单药疗法已成为晚期NSCLC的标准治疗方法。

研究[13]表明,抗PD-1/PD-L1抗体对不同组织学亚型的NSCLC患者的治疗效果不同，即NSCLC的组织学亚型可能影响ICIs的治疗结果。研究[14]在纳入了998例鳞状细胞 NSCLC患者(SQ NSCLC)和2 769例菲非鳞状细胞 NSCLC患者(non-SQ NSCLC)后发现，与化疗相比，ICIs可提高SQ NSCLC患者的无进展生存期(PFS)延长。

2.1.2 ICIs与其他治疗方式联合治疗NSCLC

2.1.2.1 ICIs与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合应用 研究[15]发现,存在EGFR 基因突变的NSCLC患者，尤其是对 TKI 耐药者，nivolumab 联合厄洛替尼联合治疗效果优于化疗、nivolumab 及厄洛替尼单独治疗。研究[15]发现，EGFR-TKI 治疗后的NSCLC患者癌组织PD-L1表达降低。而另一些研究[16]显示， EGFR基因状态和EGFR针对性基础治疗与NSCLC患者癌组织PD-L1 的表达无明显相关性，甚至呈负相关。

2.1.2.2 ICIs与与化疗药物联合应用 目前，关于PD-1/PD-L1抑制剂联合基础化疗来治疗 NSCLC的临床研究较少[17，18]。铂类化疗(PT-DC)是无驱动基因晚期 NSCLC的标准一线治疗方案。一项对nivolumab和3种基于铂类的化疗药物联合治疗晚期NSCLC的临床Ⅰ期研究(Checkmate012，NCT01454102)[19]结果显示，患者1年OS率 50% ～ 87% ，而采用 nivolumab 单药治疗的对照组1年OS率为73%，因此，目前尚不能确定ICIs联合基础化疗和 nivolumab 单药在提高NSCLC患者长期 OS 方面是否存在差异，我们需要进一步的大样本长期随访数据来证实。但 PD-1/PD-L1 抑制剂和化疗药物联合用药治疗时患者出现免疫相关不良事件的概率明显比单药组更高[19，20]。另外,临床工作常使用激素进行化疗前预处理，以缓解化疗过程中恶心和呕吐等不良反应，但激素类药物可能会影响ICIs的治疗效果。因此，在基础化疗药物和ICIs的联合用药研究中，不良反应的预防和处理方式也是需要重点考虑的部分[21]。

2.1.2.3 ICIs与放疗联合应用 肺部立体定向放射治疗(SBRT)是治疗NSCLC的一种有效方式，对于局部晚期和转移性NSCLC也有较好的疗效。SBRT通过诱导主要组织相容性复合体Ⅰ(MHC Ⅰ)以及炎性因子等多种细胞因子的表达来增强机体对肿瘤的免疫应答[22]。目前许多评估SBRT的免疫增强效果及其在恶性肿瘤治疗中的应用的临床试验正在进行中，其中与晚期NSCLC治疗相关的包括NCT02400814和NCT02407171两项研究，结果值得期待。

2.2 ICIs的不良反应 由于PD-1 / PD-L1参与了外周免疫系统的调节，可导致活化的T细胞渗入健康组织，引起皮疹、结肠炎、肝炎，肺炎、皮疹和内分泌疾病(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、垂体功能减退及1型糖尿病)等一系列免疫相关的不良事件(irAEs)[23]。irAEs是ICIs唯一且特异性的不良反应，早期多数irAEs均来源于一种CTL-4抑制剂-Ipilimumab，最新研究[24]发现，PD-1抑制剂和CTL-4抑制剂的irAEs发生率不同。

PD-1抑制剂最常见的irAEs是甲减和免疫相关性皮疹。3～4级肝炎、大肠炎和肺炎是罕见的PD-1抑制剂irAEs。PD-1抑制剂在不同恶性肿瘤的治疗中irAEs临床表现不同。相比其他恶性肿瘤来说，NSCLC比肾细胞癌患者更易出现免疫相关性肺炎。然而，不同类型的恶性肿瘤中irAEs发生率和特殊类型有害事件发生率在临床试验研究中大体一致[25]。免疫相关的不良事件往往应用抑制免疫系统的药物如类固醇和吗替麦考酚酯来治疗。

综上所述，PD-1可抑制T细胞在肿瘤生长晚期肿瘤微环境中的活性。ICIs可阻断PD-1 、 PD-L1表达，恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡。PD-1/PD-L1 抑制剂治疗NSCLC效果较好。目前，抗PD-1 / PD-L1抗体单药疗法已成为晚期NSCLC的标准治疗方法。ICIs可抑制PD-1、PD-L1表达，恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体抗肿瘤活性，抑制NSCLC细胞增殖、促进细胞凋亡。NSCLC的组织学亚型可影响ICIs的治疗结果，PD-1/PD-L1 抑制剂可与酪氨酸激酶抑制剂、化疗药物及放疗联合治疗NSCLC。ICIs可导致皮疹、结肠炎、肝炎，肺炎、皮疹和内分泌疾病(甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、垂体功能减退及1型糖尿病)等irAEs。ICIs导致的irAEs是ICIs唯一且特异性的不良反应。