肺淋巴管肌瘤病一例报告及文献复习

赵杰 李杰 刘鑫 黄龙 李元勋 伍火志

肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiom yomatosis，PLAM) 是一种罕见的弥漫性肺部疾病，多以肺部囊性破坏、呼吸困难、气胸反复发作、乳糜性漏液、淋巴结肿大为特点。通常为进展型，最终导致呼吸衰竭。该病好发于育龄期妇女，尤其在30岁左右，男性发病罕见。1986年刘亦庸等[1]首次在国内对PLAM进行了临床报道。目前世界卫生组织已经将淋巴管肌瘤病(lymphangio leiomyomatosis，LAM)定义为是一种低度恶性的肿瘤性疾病。由于PLAM属于罕见疾病，临床上极易误诊漏诊，为提高广大医务工作者对本病的认识及临床诊断的精确性，现将我科收治的1例 PLAM 患者的临床资料进行报道，以提高临床医师对该病的认识，减少误诊和漏诊。

临床资料

患者：吴某，女性，23岁，因“反复胸闷、胸痛、气促2年加重2 d”于2012年5月2日入院。2年前无明显诱因出现左侧胸痛，在本院行胸部X线片检查示：左侧气胸，左肺压缩约70%，予以左侧胸腔闭式引流术治疗后好转出院。1年前再次出现气胸，于2011年3月因“左侧自发性气胸复发”入住市人民医院，行“胸腔镜下左侧肺大疱切除术”，病理检查示“先天性肺泡性囊肿”，痊愈出院。2011年10月，因“左侧胸痛2 d余伴胸闷、呼吸困难”在市人民医院行胸腔闭式引流术治疗，以“左侧气胸、左侧乳糜胸”痊愈出院。2011年12月又因“左胸痛伴胸闷、气促及呼吸困难”入住市人民医院，入院给予胸腔穿刺治疗，抽出“白色液体”，经多次胸穿抽液治疗，病情好转出院。出院后感胸闷、呼吸困难，于2011年12月19日入住省人民医院，考虑左侧胸膜淋巴管破裂，经胸腔镜探查未见明显异常，行胸腔闭式引流术治疗，以“乳糜胸(非丝虫性)”症状好转后出院。2012年3月9日又因“反复胸闷、胸痛、气促2年余，加重1 d”入住本院。胸部X线片示：左侧液气胸，左肺压缩约30%。诊断：①左侧自发性液气胸；②乳糜胸(非丝虫性)。入院后行胸腔闭式引流术治疗，引流出乳糜样液体，乳糜试验阳性，考虑左侧自发性乳糜胸，排除创伤性和肿瘤性原因后，考虑可能为淋巴管损伤引起。于2012年3月14日行“左侧胸腔探查：左下肺粘连解压+肺修补+胸膜淋巴管结扎+左侧胸腔闭式引流术”，术后恢复良好。术后第10天出现右侧胸腔积液，考虑右侧淋巴干破裂。予以胸腔穿刺抽液等对症治疗后，于2012年4月13日症状缓解出院。

2012年5月2日患者又因“反复胸闷、胸痛、气促2年加重2 d”入住本院后，行胸部X线片示：左侧气胸，肺组织压缩约10%；右侧液气胸，肺组织压缩约30%；中等量积液；左上肺野条网状致密影，为术后改变。考虑右侧乳糜胸：右侧淋巴干破裂，于2012年5月7日行右侧剖胸探查及胸导管结扎术，术后胸水乳糜试验仍阳性，查血微丝蚴(-)，表明结扎胸导管手术方法效果欠佳。胸部高分辨CT(high resolution CT，HRCT)示：双肺广泛性囊状阴影(图1)。中腹部CT示：胸11—腰水平腹膜后见类圆形囊状液体密度区，融合呈团片状。下腔静脉明显受压(图2)。左侧胸腔见带状液体密度区。考虑腹膜后淋巴管瘤；左侧胸膜腔积液。系统回顾分析患者既往病史及相关检查后，怀疑PLAM可能性极大，但缺乏病理诊断支持。

经全院大会诊后建议行肺组织、胸膜活检以明确病因。患者家属同意后，于2012年5月30日行左肺楔形切除及胸膜活检，病理检查示：(左下肺)肺组织可见增生的梭形细胞及上皮样细胞沿脉管周围及小气道生长，瘤细胞无明显异性，邻近肺泡腔内有含铁血黄素沉积及红细胞渗出，有肺大疱形成(图3)。

免疫组织化学检测：血管内皮生长因子-D(vascular endothelial growth factor -D，VEGF-D)少量(+)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)(++)、人类黑色素瘤单克隆抗体(HMB-45)(+)、雌激素受体(estrogen receptor，ER)(-)、孕激素(progesterone receptor，PR)少量(+)、S100(-)、Desmin可疑(+)、CD34血管(+)。病理诊断为PLAM。患者病情稳定后转广州医科大学第一附属医院行雷帕霉素治疗。

讨论

LAM是一种累及多系统的罕见病，其发生方式有两种，即散发性LAM(sporadic LAM，S-LAM)和结节性硬化症相关LAM(LAM with tuberous sclerosis，TSC-LAM)。据流行病学不完全统计，S-LAM在育龄期妇女人群中发病率为0.001‰～0.007‰；TSC-LAM女性患者约30%可能发病[2,3]。现阶段研究表明，LAM发病由TSC基因突变所致，且TSC2基因突变起到重要作用[4-6]。

图1 肺淋巴管肌瘤病患者高分辨CT检查发现肺部散在大量含气小囊腔，如箭头所示

图2 肺淋巴管肌瘤病患者中腹部CT检查可见腹膜后肿物，如箭头所示

图3 肺淋巴管肌瘤病患者病理检查结果。A.石蜡切片，HE染色(20×10)；B. 免疫组织化学DAB染色(20×10)

LAM常累及肺、肾脏、腹膜后组织、淋巴结、肝脏、纵隔、子宫、卵巢等组织。临床表现多为反复发作的气胸或乳糜性胸腔积液。肺部症状常表现为：咳嗽、咳痰、咯血、进行性呼吸困难，甚至呼吸衰竭。肺外表现为：肾脏血管脂肪瘤、腹腔肿块、腹膜后肿物、盆腔肿物等[5,6,8,9]。

对于PLAM的诊断，HRCT对其诊断具有重大意义，特征性改变为：双肺弥漫分布的大小不等的含气囊腔，囊腔直径为2～60 mm，大部分小于10 mm，囊壁厚度小于1 mm，无明显肺间质纤维化及结节影，部分囊腔可见正常肺组织，随着病情进展，部分囊腔可融合成肺大疱。欧洲呼吸学会提出LAM 确诊标准(仅针对女性患者)：①特征性或符合性肺部HRCT，以及肺活检符合LAM 病理标准；②特征性肺部HRCT和下面任何一项，如血管平滑肌脂肪瘤、胸腔或腹腔乳糜性积液、淋巴管平滑肌瘤或LAM淋巴结受累、确诊或拟诊的结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)。目前研究表明肺组织的病理学检查为诊断LAM的金标准[7,8]。

PLAM病理表现为异常的平滑肌样细胞围绕支气管、血管、淋巴管广泛增生，导致肺泡间距增宽、气管狭窄或阻塞；肺泡破裂形成肺的囊性改变。免疫组织化学分析研究表明，PLAM共表达ER、PR、HMB-45、α-Actin、desmin等受体，现认为黑色素相关抗原(HMB45)阳性为本病的特征性病变，具有诊断意义[5,8-10]。但随着对LAM的认识和研究的加深，众多学者均发现VEGF-D对LAM的诊断及治疗后的评定都有很大帮助。2016年美国胸科学会和日本呼吸学会联合发布的LAM诊疗指南指出，VEGF-D有望成为诊断LAM的标志物，血管内皮细胞生长因子D血清含量≥800 pg/ml，可减少患者对肺组织活检的需求[11]。

治疗及预后情况如下。①一般治疗：避免使用含雌激素的药物、戒烟、适当运动、支气管扩张剂等治疗[5]。②抗雌激素和抗孕激素治疗：2016年美国胸科学会和日本呼吸学会联合发布的LAM诊疗指南指出，孕激素、卵巢切除术、三苯氧胺、促性腺激素释放激素激动剂等都不建议用于LAM的治疗[11]。③mTOR抑制剂：雷帕霉素是目前LAM最有效的治疗药物[6]。2016年美国胸科学会和日本呼吸学会联合发布的LAM诊疗指南对于雷帕霉素治疗LAM给予了极大地肯定。雷帕霉素不仅有助于患者肺功能、生活质量的改善，并且可以缩小血管平滑肌脂肪瘤、减轻腹膜后淋巴结肿，减少乳糜性胸腔或腹腔积液的量。④肺移植：目前不做为常规治疗，但对其PLAM的治疗效果是肯定的[10,12-13]。2015年，日本首次报道了本国肺移植术后疗效评定的回顾研究，并与多个国家肺移植术后的研究结果进行了对比。该项研究[12]提出肺移植术治疗PLAM有很好的效果，有效地延长了患者的生存时间，肺移植术后10年生存率为73.7%。⑤中医治疗：中医学对LAM的文献记载较少。有学者[14]认为PLAM的临床症状主要属于咳血、喘证等范畴，证候类型多为肺肾阴亏、金水不生、阴虚火旺、气虚血亏、肾不纳气等，治疗以滋阴补肾、益水生金、凉血降火、补气养血、固肾纳气为主，遂以百合固金汤辅以阿胶成功治疗。2015年李峻等[15]报道中西医联合对缓解PLAM并呼吸衰竭有一定的治疗效果，可见中药在治疗LAM的作用也不可忽视。本病预后差，最终多死于呼吸衰竭，自然病程一般不超过10 年。

PLAM属于罕见病，临床表现相对缺乏特异性，因而临床医师及影像科医师往往因对其认识不足而造成漏诊和误诊。因此，在临床工作中对反复发作的自发性气胸、胸腔积液、进行性呼吸困难、HRCT呈肺弥漫性囊性变的患者，应考虑 PLAM的可能，并尽早行病理及免疫学诊断，防止误诊及漏诊。

1 刘亦庸.一种罕见疾病一胸内淋巴管肌瘤病 l 例[J].中国肿瘤临床, 1986,13:116.

2 Radzikowska E. Lymphangioleiomyomatosis: new treatment perspectives[J]. Lung, 2015, 193(4):467-475.

3 Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, et al. European respiratory society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis[J]. Eur Respir J, 2010, 35(1):14-26.

4 Johnson SR. Lymphangioleiomyomatosis[J]. Eur Respir J, 2006, 27(5), 1056-1065.

5 Johnson SR, Taveira-DaSilva AM, Moss J. Lymphangioleio-myomatosis[J]. Clin Chest Med, 2016, 37(3):389-403.

6 田欣伦，王俊，徐凯峰. 淋巴管肌瘤病:从分子研究到靶向治疗[J]. 国际药学研究杂志, 2017，44(2):151-156.

7 Taveira-Dasilva AM, Moss J. Management of lymphan-gioleiomyomatosis[J]. F1000Prime Rep, 2014,6:116.

8 Moir LM. Lymphangioleiomyomatosis: current understanding and potential treatments[J]. Pharmacol Ther, 2016,158:114-124.

9 杨国仪，周婧，周志毅，等. 肺淋巴管肌瘤病的临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志, 2013, 29(5):554-556.

10 张龙举，梁毅，钟小宁，等. 国内三十余年肺淋巴管肌瘤病130例临床与病理文献复习分析[J]. 中国全科医学, 2015(3):329-334.

11 McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 194(6):748-761.

12 Ando K, Okada Y, Akiba M, et al. Lung Transplantation for lymphangioleiomyomatosis in Japan[J]. PLoS One, 2016, 11(1): e0146749.

13 Benden C, Rea F, Behr J, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis: the European experience[J]. J Heart Lung Transplant, 2009,28(1):1-7.

14 关登明. 百合固金汤治疗肺淋巴管平滑肌瘤病1例[J]. 中医杂志,2010,27(s2):146-146.

15 李峻，杨雪. 中西医结合治疗淋巴管肌瘤病合并呼吸衰竭1例[C]. 中国转化医学和整合医学研讨会(广州站), 2015.