AbsorbTM生物可吸收支架临床研究进展

胡鑫渝 周音频 综述 殷跃辉 审校

(1.重庆市涪陵中心医院心血管内科，重庆 408000； 2.重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

1 AbsorbTM生物可吸收支架简介

经皮冠脉介入术自1977年Gruntzig[1]成功实施人类第一例经皮冠状动脉腔内成形术以来，经过40年的发展，先后经历了单纯球囊扩张术、裸支架置入术、药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)置入术等重要阶段，显著改善了冠心病患者的预后。目前已出现的生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS)则可能成为冠状动脉介入治疗史上的新里程碑。

怎样安全持久地解除冠状动脉狭窄、维持冠状动脉的通畅性一直以来都是经皮冠脉介入术的核心。21世纪初问世的DES通过金属机械支撑与药物抑制血管内皮过度增生，管腔再狭窄率从30%～50%[2]降低至5%以下[3]，实现了经皮冠脉介入术的飞跃。然而由于DES的金属框架终身存在，使得支架内极晚期(>1年)再狭窄或血栓的风险仍然是人们关注的重点[4]。此外，金属支架不利于冠状动脉CT血管成像，也不利于对靶血管进行外科搭桥及边支介入治疗，并且普通人群因文化观念不同而对金属置入物有着不同的接受度，所以学者逐渐将研究热点聚焦到BVS上。

根据材质的不同，BVS可以分为三大类。大多数BVS是以多聚乳酸作为支架的骨架，少数以镁合金或酪氨酸聚碳酸酯作为骨架[5]。美国雅培公司生产的AbsorbTM[注：AbsorbTM是一款由美国雅培(Abbott)公司研发的BVS，该支架已通过欧洲药物管理局批准，是目前研究和应用最多的生物可吸收冠状动脉支架]。BVS因其临床应用最多、规模最大，被看作BVS的典型代表。

AbsorbTMBVS采用左旋多聚乳酸作为骨架，表面涂层含有抗细胞增殖成分依维莫司和多聚-D,L-丙交酯，支架整体厚度约157 μm，在体内被分解成水和二氧化碳，置入人体后1～2年被完全吸收，其物理支撑力与药物释放曲线均与依维莫司钴-铬合金支架(XIENCE支架)相似[6]。一方面，在支架置入的初期，BVS具有足够的径向支撑力保持血管血流通畅，避免血管在短期内发生急性塌陷或闭塞。同时BVS表面的涂层持续释放依维莫司预防血管内皮过度增生而引发管腔再狭窄。另一方面，BVS具有可降解的特点。支架被吸收后，靶血管的自然结构与内皮舒缩功能均得以恢复，有利于血管正性重构，降低了极晚期支架内血栓、血管内膜炎症、支架断裂等潜在风险[7]。

近年来，AbsorbTM支架在全世界进行了一系列的随机对照试验(RCT)用以明确BVS的应用性能。随着ABSORB Ⅱ、ABSORB China、ABSORB Japan、ABSORB Ⅲ等多个研究的1年随访结果证实BVS在低、中危冠心病患者中具有与DES相似的安全性和有效性，2010年和2016年分别获得欧洲与美国的认证并上市，目前全球接受AbsorbTMBVS的患者已超过15万例。现就AbsorbTMBVS的临床研究进展做一综述。

2 AbsorbTMBVS临床研究

2006年雅培公司启动了BVS的第一个临床研究——ABSORB 队列A试验[8]。该研究纳入30例适合置入第一代BVS(1.0)的心绞痛或无症状性心肌缺血患者，主要研究终点是评估BVS的主要不良心血管事件(MACE)，包括心源性死亡、心肌梗死、缺血驱动的靶血管再次血运重建。最终的结果为BVS手术成功率100%，术后6个月时支架平均管腔晚期丢失0.44 mm，术后1年MACE发生率3.3%，未见新生内膜过度增生。这些结果表明BVS是一项临床可行的介入治疗选择。随访5年后MACE发生率为3.4%，未发生支架内血栓，结果令人鼓舞。2009年ABSORB 队列B研究[9]启动，该研究既增加了样本量， 纳入了12个中心的101例患者，又使用了改进的第二代Absorb BVS(1.1)。在术后第6、12个月时，冠状动脉造影可见BVS支架内平均晚期管腔丢失分别为0.19 mm和0.27 mm，较第一代BVS显著减少，与DES的效果相似。术后2年无支架血栓事件，术后3年血管内影像观察到支架区域增加，斑块缩小，MACE发生率不劣于第二代DES，临床结果优良。

为了获得更多的临床数据，ARSORB EXTEND研究[10]进一步增加样本量，纳入全球800多例患者。涉及的血管病变增加了长病变、多支血管病变以及小血管病变。第一批512 例患者随访1年后MACE发生率为4.3%，支架内血栓发生率为0.8%。

临床首个探究BVS安全性与有效性的RCT—ABSORB Ⅱ 研究[11]于2011年在欧洲多个中心开展 。Serruys等[11]将501例确诊冠心病的患者，按照2∶1的方式随机分配进入依维莫司可吸收支架组(BVS组)或依维莫司洗脱金属支架组(DES组)。主要终点指标包括冠状动脉注入硝酸盐时血管舒缩反应与管腔直径变化，次要终点是冠状动脉造影与血管内超声评估手术效果以及患者临床MACE发生率。结果显示，两组支架置入后的血管急性回缩相似(均为0.19 mm，P=0.85)，但BVS组的管腔直径增加较少(1.15 mm vs 1.46 mm，P<0.000 1)，所以BVS组术后血管直径更小。术后1年，AbsorbTMBVS组的新发或恶化心绞痛发生率(22%)低于DES组(30%)，P=0.04。BVS组和DES组在MACE发生率上相似(5% vs 3%，P=0.35),两组的支架内血栓发生率分别为0.9%和0%(P=0.55)。作为BVS临床应用的第一个强有力证据，ABSORB Ⅱ 研究表明两组支架1年内的临床结局相似。

2015年ABSORB China研究[12]是一个由中国高润霖教授主持的以冠状动脉造影随访病变节段晚期管腔丢失为主要研究终点的大型RCT，旨在评价AbsorbTMBVS治疗中国冠状动脉狭窄患者的有效性与安全性。研究终点靶血管失败率(TLF)是由心源性死亡、靶血管心肌梗死和靶病变再次血运重建组成的支架相关复合终点。480例患者被随机分配到BVS组或DES组。两组支架的手术成功率相似，随访1年后靶血管晚期管腔丢失在BVS组(0.19 mm)不劣于DES组(0.13 mm)(P非劣效性=0.01)。两组支架在TLF(BVS 3.4% vs DES 4.2%，P=0.62)以及支架内血栓比例(BVS 0.4% vs DES 0.0%,P=1.00)均相似。ABSORB China研究表明BVS在中国人群的良好适应性，而ABSORB Japan[13]则评估了BVS在日本400例稳定性冠心病患者中的应用效果。最终BVS组的TLF(4.2%)不劣于DES组(3.8%)(P非劣效性<0.000 1)，冠状动脉造影显示BVS组的平均晚期支架管腔丢失(0.13 mm)与DES组(0.12 mm)无显著区别(P非劣效性<0.000 1)。ABSORB Japan取得了与ABSORB China类似的积极结果，进一步扩大了BVS的适用人群。

同一阶段，美国学者开展了迄今最大规模的多中心ABSORB Ⅲ 研究[14]。2 008例稳定型或不稳定型心绞痛患者接受了BVS或DES手术治疗，并在术后1年评估TLF的发生率。该研究纳入了冠状动脉直径<2.25 mm的小血管。研究发现随访1年后，BVS组的TLF发生率(7.8%)不劣于金属支架组(6.1%)(P非劣效性=0.007)。在心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驱动靶病变血运重建等亚组结果上，两组支架均无显著差异。虽然BVS组的支架内血栓发生率更高(1.5% vs 0.7%)，但差异无统计学意义(P=0.13)。2016年 Stone等[15]针对上述4项AbsorbTM支架的RCT研究[11-14]进行荟萃分析，结果发现术后1年BVS组与DES组相比在复合临床终点MACE和支架相关TLF上无明显差异。虽然BVS组的靶血管相关心肌梗死发生率显著升高，但BVS组在全因死亡率与心源性死亡等整体指标方面均未明显增加。这些研究的1年结果证明，BVS在治疗简单冠状动脉病变时拥有与DES相似的临床有效性与安全性。

为了探讨AbsorbTMBVS在高危冠心病人群中的应用效果，波兰的一项研究[16]纳入100例急性冠脉综合征(ACS)患者，观察置入BVS术中及 1 年内的相关并发症，结果表明BVS应用于ACS安全有效。EVERBIO Ⅱ 研究[3]纳入了39%的ACS患者，在随访9个月后显示，两组在支架相关急性冠状动脉事件发生率上无显著差异(P=0.60)。而发表在《欧洲心脏杂志》的ABSORB STEMI(TROFI Ⅱ)研究[17]则是完全针对急性心肌梗死患者设计的一项RCT，结果显示BVS组与DES组的TLF未见显著差异，BVS组的再狭窄率与DES组相当(1.2% vs 1.1%，P=1.00)。这些研究的1年随访结果说明BVS应用于部分高危冠心病人群也是有效且安全的。

2017年荷兰AIDA研究[18]在《新英格兰医学期刊》发布。该RCT研究旨在评估AbsorbTMBVS术后2年的TLF发生率，共有1 845例患者进行了随访，结果显示两组支架术后TLF无显著区别(P=0.43)；但BVS组支架内血栓发生率(3.5%)是金属支架组(0.9%)的3.87倍(P<0.001)，这其中包括了极晚期支架血栓事件。Lipinski等[19]对26个AbsorbTMBVS研究的10 510 例患者进行荟萃分析发现平均随访6.4个月后，BVS组支架内血栓发生率为1.2%，另一项meta分析[20]显示术后1年的BVS支架内血栓发生率为1.8%，而AIDA研究的2年结果显示BVS支架内血栓风险升高至3.5%，这种剧烈变化引起了全世界的关注。

3 AbsorbTMBVS的安全性和局限性

AbsorbTMBVS虽然有诸多优势，然而其临床应用时间尚短，目前还无RCT研究完成10年及以上时间的随访，所以BVS还存在一定的局限性与安全性风险。前不久ABSORB Ⅱ 研究[21]的3年随访结果公布，数据显示BVS组器械相关复合终点(BVS 10.5% vs DES 5%,P=0.04)、靶血管心肌梗死(BVS 7.1% vs DES 1.2%,P=0.006)、晚期与极晚期支架内血栓(BVS 2.5% vs DES 0%,P=0.006)均显著超过了DES组，以上结果引发了人们对BVS安全性的担忧。

在ABSORB Japan公布了2年随访结果[22]后，今年ABSORB Ⅲ 研究也公布了2年随访结果[23]，因此Ali等[24]对7项AbsorbTMBVS的2年随访数据进行了meta分析。结果发现，BVS组的TLF(9.4%)是DES组(7.4%)的1.29倍(RR1.29，P=0.006)，这主要归因于BVS组的靶血管心肌梗死以及缺血驱动血运重建发生率更高。而BVS组的支架血栓发生率为2.3%，显著高于DES组的0.7%(RR3.35，P<0.000 1)。这一发现在另外两篇meta分析[25-26]中也得到了证实。此外，Montone等[25]还发现BVS组的晚期与极晚期支架内血栓风险均明显超过DES组。更重要的是两组支架的TLF在术后第1年内无显著区别，但在随访第2年内BVS组的TLF明显升高(OR1.57，P=0.01)，这意味着BVS患者在支架置入1年后更需要规律随访以便能及时发现支架相关TLF。AbsorbTMBVS引发TLF及支架内血栓可能是由于BVS置入术中支架贴壁不良、血管-支架不匹配造成的，尤其是在靶血管选择不佳、手术准备不充分、球囊后扩张不足时更容易发生[27]。

在ABSORB Ⅲ 研究2年随访结果[23]中，BVS组的TLF(10.9%)显著高于DES组(7.8%)(P=0.03)，在排除了冠状动脉直径<2.25 mm的亚组后，两组支架的TLF无明显区别(BVS 9.3% vs DES 7.0%，P=0.12)。这项结果表明在置入BVS时选择合适的靶血管十分重要，避免对小血管(直径<2.5 mm)置入BVS可以改善患者的远期预后。

置入BVS时常规进行较充分的球囊预扩张作为准备，利用高压力的非顺应性球囊后扩张来确保支架完全释放，并尽量使用血管内影像(超声或光学相干断层扫描)指导手术，这些措施能最大程度地降低支架内血栓风险。在AIDA研究[18]中，并非所有患者接受了合适的球囊扩张治疗，这可能是该研究BRS组支架内血栓增加的原因。有学者发现常规使用非顺应性球囊进行后扩张直至血管比BVS支架大0.5 mm可以减少1年内约70%的支架血栓事件[27]。事实上，在AbsorbTMBVS的四大RCT研究[11-14]中，有68%的BVS患者接受了后扩张优化，而在ABSORB Ⅱ 研究[11]中，BVS组的后扩张压力(14.23 atm)较DES组(15.03 atm)更低(P=0.01)，BVS组未达到最佳后扩张效果，这与早期术者担心BVS支架断裂有关。研究显示90%以上的后扩张比例以及较高压的扩张(>20 atm)可降低支架内血栓发生率[28]。另一方面，在这四项RCT中，有23.9%的BVS手术借助了血管内影像指导，尚未超过BVS手术总量的一半。ABSORB Japan研究随访2年[22]后对BVS患者复查血管内影像时发现血管内皮修复完整，支架附着点被细胞充分覆盖，其修复结果几乎与DES无差别，所以，BVS组更高的支架血栓发生率的原因主要在于非优化的支架置入技术而不是BVS本身[27]。随着手术经验的积累，规范的BVS介入操作流程会逐步改善支架操作相关的MACE发生率。

ABSORBⅡ研究随访3年[21]后，BVS组有9例(2.7%)支架内血栓，其中6例(1.8%)是极晚期支架内血栓，DES组无支架内血栓(P=0.033)。值得注意的是，该研究中发生晚期或极晚期支架内血栓的患者均停止了双联抗血小板治疗，而在术后3年内未中断双联抗血小板治疗的63例BVS患者中，没有人发生支架内血栓。针对非高危出血的BVS患者延长双联抗血小板治疗至3年可能会带来更大获益，但这尚需未来的临床研究进一步检验。正在进行中的大型ABSORB Ⅳ研究(NCT02173379)将为人们带来更多关于BVS长期预后的信息。

当前BVS的原材料和制造工艺也存在一定的局限：(1)支架尺寸受到一定限制，扩张能力不足，对于较粗的血管，尤其是冠状动脉左主干病变的应用受限,而对于复杂分叉病变尚处于研究初期阶段，还有待于RCT研究如COBRA Ⅱ 研究(NCT02628288)探讨；(2)目前AbsorbTMBVS的厚度较第二代DES更厚，导致支架通过性较差，置入难度较大，特别是伴有局部严重钙化和血管迂曲的情况。支架厚度的增加将加剧内膜炎症、活化血小板，可能在一定程度上增加支架内血栓和再狭窄的风险[29]。BVS要同时具有较理想的厚度和扩张能力对其结构设计和制造材料提出了很高的要求，需要材料科学的协同发展才能实现。

4 小结与展望

AbsorbTMBVS有着金属支架不可替代的优势，临床研究显示BVS在特定冠心病人群中的1年应用结果不劣于DES。鉴于BVS置入1年后支架相关不良事件风险显著增加，规范的技术操作与选择合适的病变血管尤为重要。虽然目前AbsorbTMBVS的临床应用受到了质疑，但随着BVS材料工业的发展及术者操作技术的提高，未来更薄、更优良的BVS值得期待。正如金属支架的曲折发展历程一样，AbsorbTMBVS经过反复探索后最终也可能成为介入治疗领域的主要装置之一。