类风湿性关节炎与心房颤动的研究进展

韩宇 张松 综述 李悦 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节病变为主的慢性炎症性疾病，全球患病率为0.25%，是备受关注的健康问题。研究发现，与非RA人群相比，RA患者心房颤动发生风险增加约40%[1]。而RA诱发的炎症反应与多种心房颤动相关病理生理机制，如氧化应激和心房纤维化等密切相关[2]。现就RA诱发心房颤动的可能机制及抗炎治疗对RA合并心房颤动的潜在治疗价值做一综述。

1 RA合并心房颤动的流行病学

研究表明，RA引发的炎症反应可导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化和心肌肥厚。丹麦一项临床研究纳入18 247例RA患者，随访4.8年，发现与性别、年龄相匹配的正常人群相比，RA患者心房颤动发生率增加约40%[1]。Bacani等[3]纳入813例RA患者，随访20年，发现心房颤动累计发生率显著增加，在校正年龄、性别、吸烟和高血压等危险因素后该差异仍显著存在。以上研究表明，与非RA患者相比，RA患者心房颤动发生风险显著增加，但仍需前瞻性临床随机对照研究来进一步证实RA和心房颤动发生间的因果关系。

2 RA导致心房颤动的可能机制

RA主要的发病机制是免疫紊乱，在不同抗原刺激下，细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1、IL-6、IL-8等显著增加，从而引起全身炎症反应。RA引起的炎症反应，在心房颤动发生的起始和持续阶段均发挥直接作用。心房颤动患者心房组织病理学检查可见淋巴、单核细胞浸润和邻近心肌细胞坏死，提示炎性反应直接参与心房颤动致病[4]。而RA患者心房颤动风险升高的主要原因是心脏结构性损伤和炎症因子对心房肌细胞电传导的直接影响。

RA引起的全身炎症反应引起心房肌细胞凋亡、心肌纤维化和心肌肥厚，并导致心房结构重构，从而诱发心房颤动。研究证实炎症反应可通过影响细胞或亚细胞信号传递，从而直接影响心房电生理。炎性细胞因子如C反应蛋白(CRP)、IL-6、IL-8和TNF-α等，可引起心房结构重构和电重构，促进心房颤动发生，主要病理生理机制包括心房成纤维细胞激活、缝隙连接蛋白表达和功能异常、细胞内钙稳态异常[5]。上述病理性异常可促进心房异位激动形成、减慢传导速度、增加心房电传导异质性和促进折返，最终导致心房颤动发生。此外，全身炎症反应还可同时诱发其他多种心血管疾病，如心力衰竭、冠心病和高血压[6]等。而给予RA原发病和并发症(包括心力衰竭和缺血性心脏病)治疗后，心房颤动发生风险相对降低，证实RA所致结构性心脏病是诱发心房颤动发生的重要原因[3]。然而，校正心血管因素后，发现RA患者心房颤动风险仍高于对照组人群，提示RA时全身性炎症是心房颤动发生的独立危险因素[3]。上述研究均提示RA引起的全身炎症反应是诱发心房颤动的重要机制之一。

2.1 RA相关炎症因子

2.1.1 CRP

研究发现与正常人群相比，心房颤动患者外周血CRP水平显著升高，且持续性心房颤动高于阵发性心房颤动患者。另一项研究纳入402 946例心房颤动患者，同样发现心房颤动组血浆CRP水平明显高于非心房颤动组，且基线CRP水平与心房颤动发生风险呈正相关[7]。血浆CRP高水平与电复律、射频导管消融术后心房颤动复发率密切相关。心房颤动患者超敏CRP水平与卒中发生率、不良心血管事件发生率(缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡)和死亡率正相关[8]。而RA患者血浆CRP水平显著升高，提示CRP可能参与RA相关心房颤动和心血管不良事件发生。

2.1.2 IL-6和IL-8

IL-6由淋巴细胞产生，可促进炎症反应，也可通过抑制TNF-α信号通路和激活IL-10发挥抗炎作用。荟萃分析提示IL-6水平增高与特发性心房颤动、电复律和射频导管消融术后心房颤动复发密切相关。长期随访(>2年)接受抗凝治疗的阵发性或持续性心房颤动患者，发现血清IL-6水平增高是患者不良事件及死亡的独立危险因素[9]。IL-8由巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌而来，其可诱导白细胞迁移、吞噬，也可激活内皮细胞，并调节血小板和血小板间、血小板和白细胞间相互作用，从而促进血栓形成。Liuba等[10]发现永久性心房颤动患者血清IL-8水平显著高于阵发性心房颤动患者和窦性心律者，提示IL-8可直接参与诱发心房颤动。

2.1.3 TNF-α

Cheng等[11]发现心房颤动患者血清TNF-α水平显著高于窦性心律者，且持续性和永久性心房颤动患者血清TNF-α水平显著高于阵发性心房颤动患者，提示TNF-α水平与心房颤动发生时程呈线性关系。另有研究发现，慢性心房颤动患者入院时基线血清TNF-α水平对远期卒中发生率有预测价值。

2.2 RA导致心房重构的可能机制

2.2.1 电重构

研究发现与非RA患者相比，RA患者P波离散度(反映窦房结冲动在心房内不均一传导和心房肌内折返环的形成，是敏感和特异的心房颤动预测因子)显著增加，并与外周血CRP水平和病程密切相关[12]。有研究表明，RA患者血浆单核细胞和炎症滑膜组织中血管紧张素Ⅱ水平明显升高，血管紧张素Ⅱ可通过激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路促进关节软骨的破坏，提示血管紧张素Ⅱ和NF-κB信号通路参与RA相关的炎症反应[13]。血管紧张素Ⅱ可激活还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶产生活性氧，活性氧可作为第二信使激活下游信号分子，活性氧过度增加可引起细胞氧化应激损伤。血管紧张素Ⅱ和活性氧还可引起细胞内Ca2+转运异常和Ca2+超载，导致心房收缩力降低并激活Ca2+依赖信号通路[14]。Ca2+超载能够活化T 细胞NF，后者能够抑制L-型钙通道亚单位基因表达，导致心房肌细胞L-型钙电流密度减少，动作电位时程缩短，引起心房电重构[15]。炎性细胞因子和活性氧均可激活NF-κB[14]，活化的NF-κB向细胞核迁移可促进炎性细胞因子基因表达，加重炎症反应。NF-κB还可调节Na+通道亚型表达，导致心房电重构，最终诱发心房颤动。

2.2.2 结构重构

在RA患者血浆中炎症因子水平过度升高，导致心肌纤维化，而心房纤维化是心房颤动患者心房结构重构的主要病理特征[16]。瓣膜性心房颤动患者心房组织中NF-κB活性、血清TNF-α和IL-6水平显著升高，且与心房胶原容积分数正相关；持续性心房颤动患者血清基质金属蛋白酶-9、Ⅲ型前胶原和超敏CRP水平均高于窦性心律者，且与左心房容积正相关。TNF-α可激活TGF-β/Smad2/3信号通路诱导心房纤维化，还可增加基质金属蛋白酶活性导致细胞外基质降解[17]，以上研究均提示炎症因子异常升高可导致心房结构重构。心房颤动射频导管消融术后无心房颤动复发者，血清炎性标志物(超敏CRP和IL-6)水平与术前相比显著降低，提示炎症因子与心房颤动发生互为因果关系，治疗心房颤动也可降低全身炎症反应。此外，Ito等[18]发现心房颤动患者心房心内膜下组织内存在炎性巨噬细胞浸润和纤维化，提示心房颤动时炎症反应与纤维化密切相关。炎性细胞因子还可诱导细胞凋亡，心肌细胞凋亡常伴随成纤维细胞募集和细胞外基质沉积，促进心房纤维化形成和进展。

2.2.3 自主神经重构

自主神经重构是心房颤动发生和维持的重要基质[19]，病理学检测快速起搏诱发心房颤动犬心房组织，发现β-神经生长因子(nerve growth factor，NGF)基因、蛋白表达和心房肌局部交感神经分布密度均显著上调，形成心房神经重构。另有研究发现，心房颤动时心房增大和供血不足，导致神经损伤，而生长相关蛋白43和β神经生长因子等神经营养因子可发育和修复受损神经，使受损神经再生[19]，其为心房颤动时诱发自主神经重构的重要机制。总之，自主神经功能失衡可引起心房颤动，心房颤动又会导致自主神经重构，从而使心房颤动易于维持。Gould等[20]发现心肌梗死过程中会产生大量炎症细胞，并合成各种各样的细胞炎症因子，激活的炎症细胞可通过上调β神经生长因子引起交感神经过度增生，提示炎症反应可通过上调神经营养因子，导致心房组织出现神经重构，进而促进心房颤动发生。由此可见，RA患者全身过度炎症反应及异常升高的炎症因子，可能是RA患者心房颤动发生风险显著升高的重要机制之一。

3 RA合并心房颤动的治疗

尚无RA治疗药物改善心房颤动的大型临床研究，关于炎症相关性心房颤动，多数研究在于评价他汀类、糖皮质激素、维生素C、维生素E和多不饱和脂肪酸等非特异性抗炎药物在防治心房颤动方面的作用。他汀类药物除可降脂外，还可改善内皮功能、抑制氧化应激和炎症反应，他汀类药物降低心房颤动诱发率的作用，已被许多动物模型所证实。围手术期给予心脏外科手术患者他汀类药物治疗，可显著降低术后心房颤动发生率、血清炎症标志物，改善心肌再灌注损伤[21]。Pena等[22]纳入17 802例不伴心血管病史患者(低密度脂蛋白<3.38 mmol/L，超敏CRP≥2 mg/L)，随机分为安慰剂组和瑞舒伐他汀组，随访5年发现，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组患者血清CRP水平和心房颤动发生率显著降低。另有荟萃分析显示他汀类药物对心房颤动的一级预防作用无效[23]，并且不能降低心脏复律和射频导管消融术后的心房颤动复发率。有研究发现中等剂量糖皮质激素能够降低射频导管消融术后患者早期心房颤动复发率，但低剂量糖皮质激素却无此作用[24]。荟萃分析提示维生素C可降低心脏外科术后心房颤动发生率[25]，维生素C、维生素E和鱼油合用有助于防止心脏术后心房颤动发生，但相关临床研究数量仍较少。另有研究发现，多不饱和脂肪酸不能降低已发生心房重构犬的心房颤动诱发率或阵发性心房颤动患者复发率。荟萃分析显示短期多不饱和脂肪酸治疗也不能降低术后心房颤动风险[26]。

综上所述，现已证实许多炎症生物标志物和心房颤动风险密切相关，并已初步阐明了炎症引起心房颤动的分子机制。慢性全身炎症反应可直接引起心房重构，并最终导致心脏电活动异常，这可能是RA患者心房颤动发生率显著增加的主要机制。现有证据提示抑制炎症反应可有效降低RA患者心律失常发生，但抗炎药物防治心房颤动发生的研究结论尚未统一，在未来的实验和临床研究中，需进一步阐明炎症反应在RA相关性心房颤动发病中的确切作用及机制，验证RA患者抗炎治疗在心房颤动预防中的有效性。