经皮冠脉介入术在中国的发展概况

白洋 车方远 易文慧 白瑞娜 综述 李立志 审校

(1.中国中医科学院西苑医院心血管科，北京 100091； 2.中国中医科学院研究生院，北京 100700； 3.北京中医医院顺义医院心血管科，北京 101300)

近年来，经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为冠心病治疗的重要手段[1]。冠心病严重危害人类健康，据WHO 2015年报告[2]，冠心病已成为人类死亡的首要原因，改善其防治水平应是努力的方向。作为冠心病的主要治疗方法，PCI无疑成为被关注重点。PCI开始时仅限于单纯球囊扩张，称为经皮腔内冠状动脉成形术，后发展出其他技术，包括切割球囊、斑块旋切术、旋磨术、血栓抽吸术、激光血管成形术以及支架置入术等，而支架置入是PCI的主要手段[3]。现通过文献检索，对PCI在中国的发展历程(主要围绕支架技术)，及其开展的基本情况进行纵向梳理，通过概览、总结目前中国PCI领域存在的不足，以期为进一步深入研究提供思路。

1 药物洗脱支架接近常规应用

1977年，世界上第一例经皮腔内冠状动脉成形术的成功[4]开创了介入心脏病学。因其仅局限于单纯球囊扩张，并发症如急性冠状动脉闭塞和再狭窄，无疑制约了其发展[5-7]。1986年第一个金属支架(bare metal stent，BMS)的置入[8]，标志着支架介入时代的到来。它解决了单纯球囊扩张难题，并取而代之成为PCI治疗的首选方法，但BMS置入后会因血管内膜过度增生和平滑肌细胞移行[9]致血管再狭窄，再狭窄率为20%～30%[10]。

为了减少再狭窄，促生了另一种革命性的支架——药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)。DES的优势在于它能有效降低支架再狭窄的发生率。其机制为利用细胞毒性药物作用于血管平滑肌细胞增殖周期中的某一环节。国内外大量研究证实DES在预防再狭窄方面优于BMS。如TAXUS系列研究[11-14]证实与BMS比较，DES显著预防再狭窄、减少血运重建及主要心血管事件；但随着研究深入，发现包裹支架的药物会造成内皮愈合延迟，形成晚期支架内血栓。故置入DES的患者术后需长期足量给予抗血小板药物。为了解决这一问题，一种新的涂层——生物可降解涂层问世。2006年逐渐上市的新一代DES采用不同的框架材料、新的抗增生药物以及生物可降解材料做涂层。从而使得支架处较早内皮化，降低因新生内膜过度增生而引起的再狭窄以及晚期和极晚期支架内血栓形成的发生率；但是，因仍然存在聚合物涂层，无论是其降解过程还是降解后残留的底物，都不可避免地刺激血管内皮而产生一系列并发症。

在中国，PCI始于1984年,至今已开展34年。据官方数据[15-21]截至2014年，全国PCI开展例数累计总和278余万例(2 784 282例)，已从1984-1986年的12例增长到2014年的50余万例(500 946例),年开展数量迅猛上升，近10余年来，增长趋势趋于平稳。关于支架使用情况，PCI登记调查注册研究数据显示[15-20]：中国自1992年在临床开始应用支架以来发展较快，1996年置入支架926例，占全年PCI总数的51.3%;1997 年占67.0 %，1998 年达76.7 %，1999-2001年所有PCI 病例中，80.6 %的病变置入了支架；在每年置入的所有支架中，2005 年DES使用率近60%(59.8%)，2006年已增长到97.8%。目前，对中国城市地区PCI的应用情况评价最全面的研究——ChinaPEACE[22]，采用两阶段随机抽样，抽取2001年、2006年和2011年全国城市地区有代表性的55家医院，共11 241例PCI患者的病例，得出：2001-2011年全国冠状动脉造影和PCI的住院患者数量分别增加了17倍和21倍；支架使用率有所波动，2001年为64.9%，2006年增至90.4%，2011年稍有下降(89.4%)；平均每人每次手术置入支架的数量从2001年的1.4个增至2011年的1.8个；应用DES的比例从2001年的18.0%增至2011年的97.3%，其中多为国产支架。

这些数据再次表明，中国冠状动脉介入治疗数量不断攀升，支架置入为其主要手段，其中，DES接近常规应用。

2 新一代完全可降解支架在中国进行的临床试验

近年来，完全可降解支架(bioresorbable stents，BRS)成为新一代支架的发展方向。BRS预期在支架置入早期达到不劣于DES的低再狭窄率，后期实现DES不具备的优势：解决支架长期存在带来的晚期支架内血栓问题；支架被吸收后恢复血管正常舒缩，有利于血管正性重构；携带比涂层更多的药物；可在同一病变处行多次介入，不会产生支架重叠；具有磁共振相容性。2012年雅培的ABSORB在欧洲等地区上市，它是目前全世界范围内唯一正式上市的BRS。ABSORB早期的系列研究[23-26]证实了BRS的临床可行性及安全性。目前，多种BRS已开始在中国进行临床试验。

ABSORB在中国的临床试验(ABSORB China，NCT01923740)始于2013年，由阜外医院的高润霖院士牵头，纳入全国24家中心，共计480例单支原位冠状动脉病变患者随机分组，分别置入ABSORB BVS(241例)、Xience CoCr-EES(239例)，主要终点为1年血管造影病变节段内晚期管腔丢失(angiographic in-segment late lumen loss,LLL)，并随访靶病变失败率(target-lesion failure,TLF；由心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血致靶病变血运重建的复合终点)；支架内血栓；主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE；包括心源性死亡、心肌梗死或缺血致血运重建的复合终点)；复合终点事件(patient-oriented composite endpoint，PoCE；包括全因死亡、心肌梗死、再次血运重建)等。1年期结果[27]显示，LLL：ABSORB BVS组(0.19±0.38)mm不劣于Xience CoCr-EES(0.13±0.38)mm，非劣效性P=0.01；TLF和支架内血栓两组均无显著差异，TLF：ABSORB BVS(3.4%)vs Xience CoCr-EES(4.2%)，P=0.62；支架内血栓：ABSORB BVS(0.4%)vs Xience CoCr-EES(0.0%)，P=1.00。 2016年10月，高润霖院士在TCT 2016年会公布了ABSORB China研究两年的结果[28]：ABSORB BVS与Xience CoCr-EES比较，PoCE(10.1%vs 11.4%，P=0.66)、TLF(4.2% vs 4.6%，P=0.82)、MACE(5.1% vs 5.1%，P=1.00)均无显著差异，即ABSORB BVS保持了1年时的非劣效成绩。EuroPCR 2017年会上，ABSORB Chian研究公布了3年随访结果[29]：第三年间两组均无新的支架内血栓事件， ABSORB BVS与Xience CoCr-EES比较，临床事件累积发生率仍无显著差异(TLF：5.5% vs 4.7%，P=0.68；PoCE：11.9% vs 11.9%，P=0.99；MACE：6.4%vs 5.1%，P=0.56)。随访期内，随访率均超过98%，Xience CoCr-EES组未发现支架内血栓，ABSORB BVS组出现2例，早期(术后30 d内)1例，极晚期(366～1 095 d)1例，但各临床事件发生率组间无差异，即ABSORB BVS非劣效于Xience CoCr-EES。

ABSORB China研究稍平息了ABSORBⅢ2年、ABSORBⅡ3年、ABSORB Japan 2年、AIDA 2年的研究结果以及一些meta分析结果所引发的市场对ABSORB前景的担忧：BVS治疗患者支架内血栓和TLF的风险更高。高润霖院士对此差异做出了解释，提出选对BVS尺寸及规范化地PSP操作(即充分预扩病变，确定合适尺寸血管，正确高压后扩张)等是减少支架内血栓和TLF的关键。

ABSORB China研究结果出色，近年来，国产BVS(主要有XINSORB、NeoVas和Firesorb)的临床试验同样取得了重要进展。

XINSORB是中国自主研发的可降解聚乳酸雷帕霉素洗脱支架，由复旦大学附属中山医院葛均波院士牵头的FIM临床试验自2013年启动，其为一项前瞻性、单臂试验，2013年9月-2014年1月入组了两个中心(中山医院、301医院)30例有心肌缺血症状(稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、亚急性心肌梗死)的患者，用于评估XINSORB治疗单支冠状动脉原发病变在短期内的安全性和有效性。于2013年9月5日成功完成首例XINSORB置入术[30]，该病例为35岁男性，下壁心肌梗死，术中于右冠状动脉置入XINSORB支架，无不良心血管事件，随访6个月，未再发心绞痛，造影显示无明显内膜增生，靶血管最小管腔直径为2.73 mm，直径狭窄率为8.8%。6个月时随访[31]，其中27例患者完成冠状动脉造影[19例同时进行了光干涉性断层显像(OCT)和血管内超声(IVUS)]，无MACE发生，LLL为(0.17±0.12)mm；OCT显示97%的支架梁保留完整矩形外观，而2.1%呈开放矩形外观，95.9%的支架为内皮所覆盖;IVUS提示平均管腔、支架、新生内膜面积分别为(6.27±0.69)mm2、(6.48±0.70)mm2、(0.20±0.09)mm2。2014年10月，XINSORB大规模的临床试验启动，包括两个阶段：第一阶段是以支架节段内LLL为主要终点的前瞻性、盲法、多中心随机对照试验，入组400例有心肌缺血症状的患者，按1∶1随机分配予XINSORB和TIVOLI支架；第二阶段是以TLF为主要终点的前瞻性单臂试验，纳入全国38家中心共800例患者。2016年5月已完成入组[32]，试验结果待公布。

NeoVas(西罗莫司涂层生物可吸收支架)的FIM研究始于2014年，入组了31 例冠心病患者(单支原发病变)，随访6个月结果[33]显示：TLF 发生率为3.2%，无支架内血栓发生，LLL为(0.26±0.32)mm，支架小梁内膜覆盖率达 95.7%。在此基础上，进一步开展了NeoVas的前瞻性、多中心、单盲、随机对照研究。该研究纳入560例患者，随机分组，分别置入NeoVas、XIENCE支架。CIT 2017年会上，主要研究人员——沈阳军区总医院韩雅玲院士公布了其1年期随访结果[34]，LLL：NeoVas(0.14±0.36)mm不劣于XIENCE(0.11±0.34)mm，非劣效性P<0.000 1；NeoVas与XIENCE比较：TLF两组均较低且无显著差异(4.3% vs 3.9%，HR1.11，95%CI0.49～2.52，P=0.80)；支架内血栓发生率为0.4% vs 0%；PoCE两组无显著差异(5.8% vs 6.4%，P=0.77)；支架小梁内膜覆盖率为98.7%vs 96.2%，P<0.001；血管修复评分为(2.79±5.71)vs(7.91±10.6)，P<0.001；运动耐力及心绞痛发生率，两组无显著差异。即NeoVas的LLL不劣于XIENCE，在临床事件发生情况、支架小梁内膜覆盖率、患者运动耐量、心绞痛发作情况等方面两组相当。

Firesorb较上述两种支架起步稍晚，其为中国自主研发的第二代BRS，最显著特点是壁薄(壁厚100～125 μm)，这种设计有利于置入后迅速内膜化从而降低术后血栓风险。其FIM临床试验——FUTURE-1于2016年1月启动，由中国医学科学院阜外医院高润霖院士主持。入组45例表现为单发原位冠状动脉病变的冠心病患者，主要终点为30 d的TLF，次要终点包括PoCE、支架内血栓，冠状动脉造影、OCT、IVUS指标等。其中OCT、IVUS随访以2∶1随机分为2个队列，分别在6个月和1年时进行。TCT 2016年会上，徐波教授公布了其6个月的随访结果[35]：术后30 d和6个月 TLF发生率均为0%，PoCE发生率为2.2%，无支架内血栓形成，支架内、节段内LLL分别为(0.15±0.11)mm、(0.09±0.15)mm，支架内再狭窄发生率为0%，支架覆盖率达98.4%，晚期回缩率为(0.76±4.86)%，贴壁不良发生率仅为0.07%，证实其临床可行性、安全性和良好疗效。EuroPCR 2017年会再次传来Firesorb 1年结果的喜讯[36]：6个月～1年期间，无新增TLF、PoCE、支架内血栓事件，支架内、节段内LLL分别为(0.17±0.13)mm、(0.10±0.19)mm，支架内再狭窄发生率为0%，支架覆盖率达99.0%，晚期回缩率为(2.11±12.03)%。

2017年9月，雅培公司宣布停止销售第一代生物可吸收支架(Absorb GT1)，转而开发新一代产品。不管出于商业还是技术层面考虑，这无疑会给BRS的发展带来负面影响。

3 小结与展望

近年来，国内 PCI开展数量迅猛上升，面对如此庞大的人口基数及不断攀升的冠心病发病率，这种增长趋势势必持续。虽然PCI技术取得长足进步，但无论如何发展，它远没有达到理想的治疗效果，再狭窄、支架内血栓及长期双联抗血小板治疗所致的高出血风险，带来了严重的不良心脑血管事件，这些问题一直困扰着临床医生及不断扩增的PCI后患者群体。研究显示，中国院内不良事件发生率2%左右[22]，1年期累计不良事件发生率为10%～20%[37-42]。有学者认为[42]术后第12个月是不良事件高发期。

PCI后这一庞大的患者群体需要被关注。国内介入领域存在的问题应被重视。如ChinaPEACE研究[22]所述——诊疗不规范普遍存在：在ST段抬高型急性心肌梗死患者中，直接PCI的比例不到1/3；冠状动脉造影阴性率约为60%；DES使用例远高于西方发达国家；病历记录中缺失国际公认的质量评价指标使得直接PCI的及时性无从评价；此外，PCI成功率、造影剂使用量、出院带药等记录的完整性以及手术安全性等监测也普遍存在问题。对于PCI后面临的再狭窄与血栓形成等问题，可以从多方面改善，包括支架技术改进，有效药物的研发及危险因素的探索与补充。

其中，寻找PCI后不良事件的影响因素，以便筛选高危人群、指导临床决策，对PCI的发展及冠心病的有效防治具有重要意义。

经文献研究发现，PCI后终点危险因素涉及范围较广，涵盖患者一般信息、临床特征、冠状动脉解剖情况、手术相关信息等。其中，高龄、吸烟、心功能不全等因素一般认为是独立危险因素。而有一些因素，如合并病(高血压病史、糖尿病史)等，研究结论不一。通过不断深入地研究，一些新的独立影响因素也在不断被发掘。对于残余危险的补充，中医药可以提供新的视角，有学者从中医证候考虑，如陈慧等[43]纳入180例冠心病患者，研究发现，随访期内(3～12个月)，PCI后重度血瘀证患者(血瘀证积分>50)术后再发心血管事件的风险是轻度血瘀证PCI患者的4.01倍。另外，作者也注意到目前主流风险评分系统均由欧美人群得出，而来源于中国的NERS评分系统仅基于国内一个小样本研究。

PCI后患者病情复杂，影响其终点事件发生的因素多样，往往多种影响因素间还存在交互作用——某一自变量对应变量的作用大小与另一个自变量的取值有关。终点事件的发生是多个因素联合作用的结果，且某一因素对终点事件不具有独立影响并不意味着它与其他因素的组合对终点发生不具有作用。同时关注影响因素的单一效应及交互作用，应是目前发展的趋势，但常用的研究影响因素的logistic回归在探讨交互作用时具有明显局限性。因此，目前对PCI后不良事件影响因素的认识存在不足。

中国PCI治疗无论是在数量和技术等方面均取得了长足进步，但不可否认，仍有值得高度关注及反思的问题。