冠状动脉侧支循环研究进展

周思维 王鹏贺 左权 张莎 综述 吴弘 审校

(1.第二军医大学附属长海医院心血管内科，上海 200433； 2.上海中冶医院，上海 200941)

目前冠心病是全球范围内危害健康、导致死亡的主要原因[1]，冠心病治疗策略主要有药物治疗和再血管化治疗等。冠状动脉之间存在丰富的侧支血管，表浅冠状动脉侧支血管通常数目相对少、血管直径相对较小(直径在20～200 μm)，深部的冠状动脉侧支血管通常直径较大(直径在100～300 μm)；研究显示，良好的冠状动脉侧支循环对急慢性心肌缺血皆有保护作用。对急性ST段抬高型心肌梗死变患者，良好的侧支循环可为缺血心肌提供血供、减少心肌梗死面积[2]。对慢性冠状动脉病变患者，良好的侧支循环可降低死亡率[3]。一项包含了6 529例冠心病患者的meta分析，探讨了冠状动脉侧支循环对冠心病患者全因死亡率的影响，结果显示合并良好侧支循环的冠心病患者与不良侧支循环的患者相比，可以减少36%的死亡风险[4]。现就影响侧支循环形成的调控因素的研究进展进行综述。

1 冠状动脉侧支循环的形成及发展

侧支循环的形成是一个多种血管发生方式并存的复杂过程，主要有血管发生、血管生成、动脉生成等方式，人类单支冠状动脉闭塞后，动脉生成在侧支循环的形成中占主要形式[5]。动脉生成由现存的血管发展而来，动脉的严重狭窄、闭塞增加了侧支循环血管端侧压力差，侧支血管血流增加，增加血流切应力是动脉生成的主要机制；激活的血管内皮细胞分泌趋化因子、黏附分子及生长因子等，吸引单核细胞黏附、聚集，并迁移入血管壁从而转化为巨噬细胞并分泌细胞因子及生长因子，促进血管平滑肌细胞的增殖，形成新的侧支血管；在侧支血管的发展过程中，小的侧支血管消失，而大的侧支血管得以保留而发挥功能。

2 侧支循环的作用及临床意义

研究显示良好的冠状动脉侧支循环对缺血心肌有保护作用，急性ST段抬高型心肌梗死患者在进行成功的再血管化治疗后，有良好侧支循环的患者可有更小的梗死心肌面积，更多的心肌存活，而较差的冠状动脉侧支循环往往预示着更大的心肌梗死面积[6]。Lee等[7]纳入了111例连续胸痛并行再血管化治疗患者，其中急性冠脉综合征合并完全或近全闭塞31例，冠状动脉慢性闭塞病变(chronic total occlusions，CTO)80例，结果显示，在完全或近全闭塞和CTO患者经皮冠脉介入术(PCI)后，合并冠状动脉侧支的 CTO患者中，减少缺血负担可改善临床心肌缺血症状。

在合并CTO的患者中，良好的侧支循环可保护心肌缺血、保护心肌收缩功能、降低心肌梗死发生率[8]。Jang等[9]筛选了至少合并1支CTO的2 024例患者，分析了其中738例Rentrop评分3级侧支循环患者的资料，血运重建组 502例，单独接受药物治疗组236例，比较两组心源性死亡和心脏主要不良事件的发生率；随访42个月，多变量分析显示，血运重建组同单独接受药物治疗组相比，心源性死亡发生率(HR0.29，95%CI0.15～0.58，P<0.01)和主要心脏不良事件(HR0.32，95%CI0.21～0.49，P<0.01)明显降低，提示合并CTO及良好侧支循环的患者进行血运重建可降低死亡率和心脏主要不良事件。此外，在一项包含2 280例合并CTO患者的meta分析显示，在CTO治疗时，穿隔支血管较心外膜血管通路有更高的再血管化治疗手术成功率[10]。

Gungor等[11]分析165例行冠状动脉旁路移植术(CABG)且合并冠状动脉侧支循环的患者资料(使用Rentrop评分方法评估冠状动脉侧支，0～1分预示合并不良侧支血管，2～3分预示合并良好侧支血管)，发现不良侧支血管患者组较良好侧支血管患者组有更高的CABG后心房颤动发生率(49%vs 14%)，多变量分析结果显示不良冠状动脉侧支血管是CABG后心房颤动发生的独立预测因子(OR11.5，95%CI3.977～33.253,P<0.001)。由于该研究是单中心、样本量较小，侧支循环同CABG后心房颤动的关联需进一步探究。

关于冠状动脉侧支血管的生理功能和意义仍存在争议，Meier等[12]进行的ACUITY研究探讨冠状动脉侧支循环在急性冠脉综合征患者中的作用，该研究包含5 412例患者，合并冠状动脉侧支循环858例(占总体16%)，无冠状动脉侧支循环4 554例(占总体84%)，在单变量分析中，有冠状动脉侧支循环患者较无冠状动脉侧支循环患者合并更高的死亡率(HR1.66，95%CI1.15～2.40，P=0.007)，进行多变量校正分析后，包括冠状动脉病变程度、治疗等，两组间死亡率方面未发现显著统计学差异(HR1.03，95%CI0.65～1.62，P=0.905)。

3 冠状动脉侧支血管的评估及测量方法

测量冠状动脉侧支血管对了解侧支循环功能有重要意义，冠状动脉造影后使用Rentrop评分是常用评估冠状动脉侧支血管的方法(0分：病变血管无显影，1分：病变血管分支显影而病变血管心外膜段无显影，2分：病变血管心外膜段部分显影，3分：病变血管心外膜段完全显影)[13]。其中，0～1分预示不良侧支血管，2～3分预示良好侧支血管，此方法受冠状动脉造影分辨率的限制。

使用压力导丝测量冠状动脉血流压力计算得到的冠状动脉内血流指数(pressure-derived flow index,CFIP)是目前测量冠状动脉侧支的金标准[14]，计算公式为：CFIP=(Pd-CVP)/(Pao-CVP)(Pd为狭窄冠状动脉远端压力，Pao为主动脉压力，CVP为中心静脉压)，CFIP≥0.3预示良好冠状动脉侧支血管。

此外，Sugaya等[15]报道了冠状动脉CT造影(CTA)在CTO逆向PCI治疗中可有效显示冠状动脉侧支血管，提高手术成功率，减少侧支血管损伤等并发症；Zhang等[16]同样报道了冠状动脉CTA可以评估冠状动脉侧支血管，但冠状动脉CTA在评估室间隔侧支血管效果欠佳；Maek等报道了磁共振可以作为再血管化治疗术前评估CTO患者的冠状动脉侧支循环[8]，然而，以上冠状动脉CTA及磁共振关于评估侧支血管的临床研究由于是回顾性的、单中心的，且样本量较小，冠状动脉CTA及磁共振用于评估侧支血管的临床价值仍需进一步大样本、多中心的研究进一步探究。

4 侧支循环的影响因素

4.1 糖尿病

目前研究多提示糖尿病往往预示着不良冠状动脉侧支循环[17-19]，Yetkin等[20]发现糖尿病、女性绝经期预示着不良的冠状动脉侧支循环。Shen等[21]发现2型糖尿病合并稳定型心绞痛及CTO的患者中升高的血清糖化白蛋白水平与较差的冠状动脉侧支循环相关。糖尿病及代谢综合征合并不良的侧支循环机制可能与血管内皮功能受损有关[22]。Dodd 等[23]的研究显示，代谢综合征中较差的侧支循环机制与升高的基质金属蛋白酶12、血管抑素及内皮抑素有关。Rocic[22]的文献显示2型糖尿病及代谢综合征患者合并不良侧支循环的机制涉及受损的内皮细胞功能、一氧化氮合成的受损、氧化应激、影响单核细胞聚集、血管内皮生长因子、碱性成纤维因子相关，从而影响促分裂素原活化蛋白激酶等信号通路影响侧支循环的形成。

4.2 高血压

高血压是否促进侧支循环的形成尚无定论。Shen等[24]的研究显示冠状动脉侧支循环与舒张压水平相关，2型糖尿病患者同时合并CTO，舒张压在80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)与良好的冠状动脉侧支循环相关，而非糖尿病患者，舒张压90～99 mm Hg范围与良好的冠状动脉侧支循环相关。Shu等[25]研究发现升高的舒张压水平同良好的冠状动脉侧支循环相关。而Börekçi等[18]则发现高血压与不良的冠状动脉侧支循环存在相关。

4.3 运动

目前的研究显示运动锻炼可促进侧支循环的形成[26-27]，Möbius-Winkler等[26]在一项包含60例稳定性冠心病患者前瞻性的EXCITE研究中，发现间断性的4周脚踏车的运动锻炼可促进侧支循环的形成，增加冠状动脉CFIP，增加侧支循环血流，改善心脏的舒张功能。关于运动促进侧支血管生成的机制尚不十分清楚，可能的机制包括运动增加血流切应力从而促进侧支血管生成，运动可促进单核细胞聚集、局部一氧化氮的升高，进而促进侧支循环的形成[28]；运动可促进升高血管内皮生长因子的水平促进侧支循环的形成[29]；运动锻炼可导致心率减慢，增加血流切应力，促进侧支循环形成[30]。

4.4 其他因素

Elmadhun等[31]的研究显示在动物模型中阿托伐他汀可增加血管密度，其机制可能与促进一氧化氮合成有关，同时也增加氧化应激并且未发现增加心肌灌注。Pung等[32]研究发现线粒体在冠状动脉侧支循环形成中起重要作用，其机制可能与活性氧的产生有关。此外，年龄增加可减少侧支循环的形成，其机制可能为年龄的增加可影响一氧化氮的合成、氧化应激、单核细胞功能，减少侧支血管数量及直径、影响侧支血管形成等[33]。冠状动脉狭窄的严重程度则是侧支循环的形成最主要的因素[34]。

5 侧支循环的预测因子

5.1 预示良好侧支循环的因子

Bas等[35]的一项包含81例冠状动脉病变(至少1支血管狭窄≥80%)患者的研究中发现，良好的侧支循环患者血浆神经肽Y值更高(P=0.026)，提示血浆神经肽Y可能预示良好的侧支循环血管。Duran等[36]在一项包含417例冠状动脉病变患者的研究中发现，冠状动脉侧支血管Rentrop评分等级升高平均血小板体积值升高(P=0.005)。Oguz等[37]一项包含295例冠状动脉病变患者研究中发现，良好侧支循环组髓过氧化物酶水平较高(P=0.001)，在多重逻辑回归分析中，高髓过氧化物酶水平(OR2.7，95%CI1.7～4.3，P<0.001)被发现是良好侧支血管的独立预测因子，髓过氧化物酶水平的升高与良好的冠状动脉侧支循环存在正相关，具体机制仍需进一步研究证实。

5.2 预示不良侧支循环的因子

Börekçi等[18]发现血清高敏肌钙蛋白T、N-末端B型利钠肽原、超敏C反应蛋白是冠状动脉侧支循环的独立预测因子，与不良的冠状动脉侧支循环相关。研究发现升高的中性粒细胞与淋巴细胞比例预示着不良冠状动脉侧支循环[38-40]。Uysal等[19]的研究显示血清尿酸的升高与不良的冠状动脉侧支循环存在正相关。赫明萍等[41]研究显示空腹血糖水平升高、肾功能水平降低与不良的冠状动脉侧支循环相关。Arslan等[42]研究发现非酒精性脂肪肝与不良冠状动脉侧支循环相关。然而，这些研究是样本较小、单中心的，相关机制、具体联系仍需进一步的大样本、多中心研究进行探究。

综上所述，冠状动脉侧支循环在保护心肌缺血中起着重要的作用，良好的冠状动脉侧支循环可保护缺血心肌，增加缺血心肌细胞存活数量，改善心功能。冠状动脉侧支循环的形成是一个多因素影响和调控的复杂过程。冠状动脉侧支血管可作为CTO行逆向PCI治疗时的血管通路，提高逆向PCI成功率。