伪嗜铬细胞瘤的诊治现状

王倩倩 综述 朱清 潘其兴 审校

(山东大学齐鲁医院心内科，山东 济南 250012)

伪嗜铬细胞瘤又称发作性高血压，是一种罕见高风险致残的阵发性高血压，临床表现与嗜铬细胞瘤相似，但无明确的解剖学及影像学异常。近年对该病有了进一步的认识，尤其对该病的诊断与治疗有着诸多的进展。

1 概述

阵发性高血压是反复发作的一过性高血压，病因首先考虑嗜铬细胞瘤，但后者在阵发性高血压的患者中不足2%[1-2]。许多阵发性高血压患者可出现类似嗜铬细胞瘤发作的症状，如血压严重紊乱，且有超过70%的患者伴有经典嗜铬细胞瘤三联症：心悸、头痛及出汗，但无明确的解剖学或生化异常，这些患者常被诊断为伪嗜铬细胞瘤，即发作性高血压[3-4]，但目前尚无明确、严格的定义及诊断标准。

20世纪80年代，Otto Kuchel 与Jacques Genest的一项7 480例高血压患者的回顾性研究显示，688例表现为阵发性高血压的患者伴有心动过速、出汗、神经紧张及震颤等儿茶酚胺释放过量的表现，但仅8例诊断为嗜铬细胞瘤。74%的患者伴有面颈部潮红，47%的患者伴惊恐发作，少数患者可出现恶心及多尿等不符合嗜铬细胞瘤的特征性症状， Kuchel[3]将这些患者定义为伪嗜铬细胞瘤；但实际上，Kuchel描述的伪嗜铬细胞瘤和1980年首次引入发现的惊恐障碍之间有很多重叠。1999年Mann[5]修改了伪嗜铬细胞瘤的概念，指出高血压阵发性发作不是由压力或恐慌触发的。大多数严重阵发性高血压患者发作时需住院治疗，其中少数可有一定程度的行为功能障碍[6]。毫无预兆的严重发作常使患者恐惧再次发作，严重影响患者的生活和工作。

2 病因及发病机制

2.1 自主神经系统功能改变

2.1.1 硫酸多巴胺增加

Kuchel[3]发现伪嗜铬细胞瘤与血浆中的硫酸多巴胺增加有关，升高的硫酸多巴胺可作为游离多巴胺的储存库，产生急剧增加时可引起阵发性高血压、心悸、头痛及出汗等症状。随后的病例报告中，多例伪嗜铬细胞瘤患者伴血浆中的硫酸多巴胺增加，进一步支持了Kuchel提出的假说[7-8]。

2.1.2 肾上腺素释放增加

NIH研究发现，与对照组相比伪嗜铬细胞瘤患者血浆肾上腺素浓度增加120%，血浆变肾上腺素浓度增加80%，血浆肾上腺素浓度在静脉推注胰高血糖素后增加6倍，但血浆去甲肾上腺素浓度正常[9]。该研究与Lenders等研究一致，均发现血浆肾上腺素升高，提示伪嗜铬细胞瘤患者肾上腺髓质功能亢进及肾上腺素释放增加[6,10]。

2.1.3 肾上腺素受体高敏感性

NIH研究发现交感神经激活和抑制引起血浆去甲肾上腺素的反应变化较对照组小，而血压变化幅度较对照组大。提示可能与伪嗜铬细胞瘤肾上腺素能受体敏感性增高有关[9]。Hamada等研究认为伪嗜铬细胞瘤患者可能存在β和α1肾上腺素受体超敏反应，而且β受体阻滞剂和α1受体阻滞剂可缓解部分伪嗜铬细胞瘤患者的症状[11]。

2.2 情绪障碍因素

康奈尔大学的一项伪嗜铬细胞瘤伴严重的症状性阵发性高血压研究显示，21例患者中有14例有严重的精神创伤史，另外7例有潜在长期无意识的压抑情绪[5]。NIH研究中也发现11例患者中3例有明显的童年虐待[9]。以上研究均提示伪嗜铬细胞瘤与心理创伤史或长期压抑情绪相关，但心理因素与疾病发作时血压水平之间的相关性尚待进一步探讨。

2.3 阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停是一种常见的睡眠相关的呼吸障碍，是伪嗜铬细胞瘤常见的潜在可逆病因[12]。阻塞性睡眠呼吸暂停患者血氧饱和度降低、呼吸动度增加以及睡眠唤醒可引起化学感受器激活，促进过度通气和增加氧气输送到血液中[13-14]。随后交感神经活性增强，介导血管收缩及血液重新分配[15]。一旦正常呼吸恢复，静脉回流和心排血量增加，但增加的心排血量被输送到高度收缩的外周脉管系统，导致在呼吸暂停结束时血压升高，甚或达250/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[12-14]。增强的交感兴奋作用持续数年时，这种生理反应可变成病理性的[16]。

3 临床诊断

3.1 根据临床表现

(1)大多数患者的精神心理调查基本都显示有严重的虐待或精神创伤史，或有防御性人格。平时可有植物神经功能紊乱表现。(2)平时血压正常，而发作时血压突然升高，且无情绪困扰或恐慌等触发因素。伪嗜铬细胞瘤在女性中常见，一般发作频率为每天数次到数月一次，发作持续时间从数分钟到数天，发作时血压≥180/110 mm Hg，也可血压≥240/140 mm Hg。发作间歇期血压正常或轻度升高，也可出现轻度低血压。(3)血压升高可有经典的嗜铬细胞瘤三联征：心悸、头痛及出汗。也可伴有头晕、恶心、胸痛、皮肤潮红、气短及虚弱等儿茶酚胺释放过量的躯体症状，且许多患者可出现濒死感。

3.2 无嗜铬细胞瘤定性及定位诊断的依据

由于嗜铬细胞瘤和伪嗜铬细胞瘤临床表现相似，必须考虑嗜铬细胞瘤的可能性。因此需要行血液或尿液中儿茶酚胺或儿茶酚胺代谢物生化检测及影像学检查，详见后文鉴别诊断中所述。

4 鉴别诊断

4.1 嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤是神经内分泌肿瘤，可分泌儿茶酚胺。与伪嗜铬细胞瘤不同的是，大多数嗜铬细胞瘤患者血浆和尿中儿茶酚胺可升高，血浆变肾上腺素和血浆去甲变肾上腺素水平明显升高，这在嗜铬细胞瘤诊断中具有更高的敏感性和特异性[17-18]。而在伪嗜铬细胞中，血浆变肾上腺素和血浆去甲变肾上腺素水平轻度升高，部分患者可不升高。另外，在影像学检查中，包括超声及强化CT检查，可发现嗜铬细胞瘤的位置所在，但伪嗜铬细胞瘤影像学检查无异常发现。

4.2 惊恐障碍

惊恐障碍患者的恐慌情绪主导着症状发作[19]。在惊恐发作中，血压升高通常比较平缓(平均升高不超过20 mm Hg)，极少数患者可出现大幅度的血压升高，且惊恐障碍时血浆肾上腺素水平基本正常[20]。相反，伪嗜铬细胞瘤的阵发性高血压不是由恐惧或恐慌触发的，一些患者可能经历过恐惧，但只是对阵发性高血压引起躯体症状的反应，并没有发作前恐慌。阵发性高血压发作时血压可升高40～100 mm Hg或更高，且伪嗜铬细胞瘤患者可有血浆肾上腺素水平升高。

4.3 不稳定性高血压

不稳定性高血压血压升高可以是无症状的，也可有头痛、心悸及潮红等症状。不稳定性高血压与发作性高血压的区别在于血压升高与压力及情绪之间的关系，大多数不稳定性高血压患者的血压波动由压力或情绪困扰引起，通常未行干预可自发降低[15]。而伪嗜铬细胞瘤患者血压升高非压力或情绪困扰引起，大多数患者血压升高后需进行干预。

4.4 创伤后应激障碍

创伤后应激障碍是严重创伤或灾难性事件后发生的焦虑反应，当遇到与先前创伤有关的事件时，可引发强烈的心理生理反应(心率及呼吸增快、血压升高及出汗)，也可引起血浆去甲肾上腺素水平升高[21]，但与伪嗜铬细胞瘤相比，患者有明确的创伤发生。

4.5 药物影响

某些药物的应用可引起尿和血浆儿茶酚胺增加及嗜铬细胞瘤样的症状体征。这类药物包括拟交感神经药、抗精神病药物及抗帕金森病等药物。苯氧苄胺和三环类抗抑郁药是最常见的引起去甲肾上腺素和血浆去甲变肾上腺素假阳性结果的药物。

4.6 其他

多种疾病包括过度通气综合征、甲状腺功能亢进症、糖尿病、中枢神经系统病变及冠状动脉缺血等均可表现为阵发性高血压[22]。这些疾病具有与自身相关的特征，以便与伪嗜铬细胞瘤区别。

5 治疗方法

伪嗜铬细胞瘤的治疗包括降压药物治疗、精神药物治疗及心理治疗，可单独或联合使用。

5.1 降压药物治疗

5.1.1 急性发作管理

伪嗜铬细胞瘤患者严重发作时血压可达240/140 mm Hg，有急性心脑血管事件的风险。严重血压升高时，建议使用快速静脉降压药物如拉贝洛尔或硝普钠。中、高度血压升高患者可以口服交感神经阻断剂，如可乐定、拉贝洛尔等。轻度发作时可单独使用抗焦虑药。

部分患者发作时无需任何干预措施，血压可自行稳定或降至正常，频繁发生的患者，通常指导他们在家中的应对措施：严重高血压发作者建议静坐，并使用“解压”方式(冥想/深呼吸)，30 min后重复测量血压。如果仍然收缩压>180 mm Hg和/或舒张压>110 mm Hg， 建议服用0.1 mg可乐定及2.5 mg氨氯地平/低剂量抗焦虑药。

5.1.2 长期预防管理

伪嗜铬细胞瘤患者阵发性高血压发作通常由交感神经系统的过度激活介导，因此利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体阻滞药在高血压发作间歇不能预防交感神经兴奋引起的高血压激增。此外，常规使用降压药可能导致发作间歇低血压。临床经验表明长期β受体阻滞剂与α受体阻滞剂联合应用可减少发作次数。

5.2 精神药物干预

5.2.1 急性发作管理

5.2.2 长期预防管理

心理创伤史与伪嗜铬细胞瘤具有高度相关性，使用抗抑郁药物治疗效果显著。对于不考虑心理因素的患者，抗抑郁药和/或抗焦虑药对降低阵发性高血压发作频率或终止发作也有一定作用。Vaclavik等[23]研究的56例使用舍曲林的伪嗜铬细胞瘤患者，42例临床症状改善，其中28例阵发性高血压完全控制；但突然撤药可能会引起严重的交感神经兴奋，导致危及生命的阵发性恶性高血压或继发性脑病。

5.3 心理治疗

降压药和精神类药物可以控制伪嗜铬细胞瘤发作，但不能治愈。有研究发现心理治疗可以治愈[5]，但仍需进一步研究来确定最佳的心理治疗方案。

伪嗜铬细胞瘤严重发作时可有明显的症状甚至濒死感，常使患者感到恐惧，这种恐惧可进一步加重病情。给予患者合理解释，如明确告知患者这种疾病是可以治愈的，并且不会导致死亡，可以帮助患者减少恐惧，也可减少发作次数和降低发作时的严重程度，但大多数医生因缺乏认识及治疗经验不足而未能给予患者宽慰。

5.4 新型干预疗法

5.4.1 生物反馈疗法

生物反馈疗法为心理/行为疗法，对人体自主神经系统具有良性调节作用，可降低交感神经兴奋，也可一定程度消除患者焦虑及抑郁心情，并对收缩压与舒张压均有降低作用，特别是辅以放松训练的患者。

5.4.2 肾去神经序法

交感神经系统的过度激活是伪嗜铬细胞瘤的发病基础，切除交感神经可能是潜在的治疗选择。肾脏去神经可作为耐药性高血压和与交感神经活性增强相关的阵发性高血压危象患者的治疗选择，已经证实肾脏去神经疗法在难治性高血压治疗方面的安全性。而肾脏去神经在治疗伪嗜铬细胞瘤中的作用仅限于个案报道，尚需进一步探讨[24]。

5.4.3 肾酶

肾酶是一种在肾脏、心脏、骨骼肌及小肠中表达的单胺类氧化酶，被认为是儿茶酚胺代谢中的重要酶，肾酶基因的多态性和原发性高血压发病相关。在动物实验中，发现肾酶缺陷的大鼠其儿茶酚胺水平较高，给予肾酶可降低儿茶酚胺水平，有助于抗高血压。因此，肾酶可能是儿茶酚胺过量疾病的潜在治疗策略。

5.4.4 雷帕特降压仪

雷帕特降压仪通过独特的呼吸调节锻炼来降低呼吸频率，增加潮气量，激活心肺机械感受器，降低交感神经系统的兴奋性，舒张外周小血管平滑肌，从而起到降压的作用。此外，有研究表明雷帕特降压仪还能通过增加压力反射的敏感性来发挥降压作用。

综上所述，伪嗜铬细胞瘤是一种严重的阵发性高血压，临床表现与嗜铬细胞瘤相似，但没有明确的解剖学或生化异常。患者常因诊断不明确、难以及时治疗而致残，故提高诊断水平十分重要，如对本病施以合理用药，或结合非药物治疗，是可以治愈的。