梗阻性肥厚型心肌病的治疗进展

黄恺悦 综述 许勇 审校

(成都中医药大学附属医院心内科，四川 成都 610072)

1 肥厚型心肌病概述

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种以室间隔非对称性肥厚为主要特征的常染色体显性遗传病，人群中发病率约为1/500[1]，目前已确定至少14个致病基因1 400个基因突变位点。虽一个基因位点突变即可致病，然而约5%的HCM患者有≥2个位点突变。60%的青少年与成人患者是心脏肌球蛋白基因突变引起的[2]，其他可能的发病机制包括：(1)心肌细胞钙通道数量增加导致细胞内钙浓度增高，钙负荷过重；(2)机体分泌儿茶酚胺增多致交感异常兴奋；(3)原癌基因表达增强等。HCM常见的临床表现有心绞痛、呼吸困难、头晕、乏力、晕厥、心悸、猝死等；体格检查可见心尖搏动向左下移位，心浊音界向左扩大，胸骨左缘下段或心尖内侧可闻及因左室流出道(LVOT)梗阻引起的收缩中期或晚期粗糙的吹风样杂音，可伴有震颤，洋地黄类药物和Valsalva动作可使杂音增强。HCM根据有无LVOT梗阻分为梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)和非HOCM，约70%的患者在休息或运动中出现LVOT梗阻[3]。至今，在外科手术、介入治疗、风险评估、猝死预防、新药研究及基因领域取得的研究进展，为HOCM的治疗提供了更多选择和希望。

2 风险评估及猝死预防

HCM是心源性猝死(SCD)的常见原因，青年人群年猝死率为1%～2%。HOCM患者应避免竞技类体育活动和高强度体力劳动，因其会加重LVOT梗阻、低血压导致SCD[4]。抗心律失常药物在降低猝死率方面的疗效并未被证实。准确识别SCD高风险的患者，早期予植入型心脏转复除颤器(ICD)是预防猝死的关键。2014年ESC指南提出HCM患者5年内SCD事件风险评估模型——HCM Risk-SCD，根据公式计算若5年SCD风险≥6%的患者应植入ICD。国际上对该公式的准确性和普适性尚存争议，Vriesendorp等[5]的研究显示该公式预测准确性高，而Maron等[6]的研究结果则相反。最近的研究[7]显示对于中国人群，应用HCM Risk-SCD预测的事件率比2011年ACCF/AHA指南的危险分层模型更接近真实，尽管预测率仍低于实际发生率。

3 治疗进展

3.1 药物治疗

药物治疗的主要目的是缓解临床症状，现主要包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂、丙吡胺等，但总体疗效有限。

3.2 外科室间隔切除术

自1958年Cleland第一次使用室间隔切除术(SM)治疗HOCM开始，手术方式几经改进，发展为现常用的经主动脉入路的扩大心肌切除术，又称改良Morrow术。手术是在体外循环条件下，经切开左心室或主动脉进入左心腔，直视下切除心室间隔肥厚的心肌和/或做纵深的切开，以消除或松解LVOT的梗阻。术后患者血流动力学改善包括二类瓣前叶收缩期前向运动(SAM)现象减轻或消失，二尖瓣反流减轻，临床症状好转。研究显示患者术后1年、5年和10年生存率分别是99%、98%和95%。由于其并发症少、疗效确切，长期以来，SM都是作为治疗HOCM的“金标准”[8-9]。在介入诊疗技术高速发展的今天，相比需开胸和体外循环的SM，介入手术具有创伤小、术后恢复快、医疗费用低等优势，外科治疗的地位正在逐渐下降。

3.3 室间隔化学消融术

3.3.1 乙醇室间隔消融术

1995年Sigwart[10]率先于冠状动脉内注入乙醇栓塞间隔支，缓解LVOT梗阻并改善症状，开启了经皮穿刺腔内间隔心肌消融术又名乙醇室间隔消融术(alcohol septal ablation，ASA)治疗HOCM的先河。ASA是利用介入导管选择性注入无水乙醇栓塞靶血管(常为第一间隔支)，造成梗阻部位心肌缺血、坏死、变薄、收缩力下降，从而减轻LVOT梗阻，降低左心室流出道压力阶差(left ventricular outflow tract gradients，LVOTG)，改善临床症状。手术死亡率1%～4%，约25%发生心脏传导阻滞，其他并发症包括冠状动脉夹层、室间隔穿孔、心力衰竭、由于侧支循环或无水乙醇向非靶血管渗漏导致的大面积心肌坏死等。选择合适的靶血管并控制乙醇用量在1～2 mL时安全性和有效性最佳[11-13]。随访6周～6个月的心脏重构，坏死处心肌变薄，梗阻进一步缓解。近年来，国际上规模较大、随访时间较长的如Sorajja等[14]、Veselka等[15]的研究显示其长期病死率与常人没有统计学差异，最近国内一项研究获得类似结果[16]。而过去担心因ASA造成心肌梗死后瘢痕形成继发恶性心律失常的情况，在实际的临床观察中并未被证实[17]。由于侧支循环血管的形成，已经消融的室间隔可能继续增生肥厚致症状复发，此时可行二次ASA治疗[18]。

3.3.2 室间隔心肌隧道化学消融

因间隔支变异，并不总与梗阻部位匹配，限制了患者的选择和治疗效果，有学者提出“室间隔心肌隧道化学消融”[19]。以大于血管直径型号的球囊扩张间隔支，造出一个合适注入无水乙醇的“心肌隧道”后再予消融。有报道称其安全性高且疗效肯定，因病例数少，尚待更大样本的研究。

3.3.3 线圈与微球栓塞

为避免乙醇的心肌毒性和一旦向非间隔支动脉渗漏产生广泛心肌坏死，近几年提出用线圈或微球栓塞替代乙醇。线圈因并发症较多已不再使用。微球栓塞是内核为稳定材料、外覆亲水涂层的一种特殊制剂，与乙醇相比具备更好的操控性、更少的排异及炎性反应。Vriesendorp等[20]、林国钦等[21]先后报道了微球栓塞室间隔的成功案例，但此替代材料的推广使用尚需大规模、长期的临床对照研究证实。

3.4 室间隔射频导管消融术

射频导管消融术(RFCA)通过导管释放射频电流，使组织内温度升高，细胞内外水分蒸发，局部产生凝固性坏死，以降低LVOT梗阻，改善临床症状。其作为SM或ASA失败后的替代疗法尚处于起步阶段，短期疗效确切[22-24]，但具体作用机制未明。已报道的并发症包括：恶性心律失常、永久起搏器植入和少见的消融后组织水肿致LVOT梗阻而死亡、心脏压塞等。目前认为恶性心律失常与导管在心腔内操作相关，术中处理及时不留后遗症[25]。已证实能避免损伤传导束、减少起搏器植入率的方式有使用三维电生理标测系统或者超声联合X射线透视。有研究在围手术期予地塞米松预防组织水肿，但因纳入病例数少，疗效未被证实。

与ASA相比，RFCA因直接在靶目标位置消融，不依赖血管解剖条件，而且很少破坏消融靶点周围正常心肌细胞，不导致心功能恶化，普适性和安全性更高。查阅国内外文献，开展此类手术的病例较少，国内外心脏中心多采用三维建模下射频消融术式，疗效肯定(见表1)；西京医院曾行单独使用超声引导下经心尖射频消融治疗HOCM，但病例数少，且无随访研究。成都中医药大学附属医院心脏中心率先使用经胸超声联合X射线透视的方法成功消融3例，皆于术中实时观察消融电极与室间隔的贴靠位点，精确消融室间隔最厚部位和二尖瓣SAM时与室间隔的接触部位，同时避免误伤希氏束、束支。术后导管测定压力阶差下降>50 %，超声提示室间隔厚度稍变薄，SAM征明显改善。无心脏压塞、恶性心律失常、束支传导阻滞、房室传导阻滞等并发症。随访6个月，胸痛、气紧等症状明显缓解，多次复查超声无复发迹象。

与三维电生理标测系统相比，超声联合X射线透视下RFCA优势明显。超声引导下消融可连续监测患者LVOTG及心功能改变，清晰显示消融电极与肥厚的室间隔、瓣膜、腱索、乳头肌等重要组织的空间关系，避免重复消融、过度消融，有助于减少瓣膜损伤、导管张力过大致使心脏穿孔等机械并发症。另外，因为不需要建立电生理模型，减少了手术时间、降低了技术难度、节约医疗费用，更符合中国国情，利于临床推广。不论是三维电生理标测系统还是超声联合X射线透视，随着病例数的进一步累积，RFCA有望取代ASA成为治疗HOCM的最佳方法。

目前，RFCA在消融技术参数上面临的主要问题，如消融导管、消融能量及温度的选择、操作技巧、消融靶点、消融范围、选择三维电生理标测系统引导消融还是善于实时显示解剖结构的超声尚无统一标准，且因病例数较少，远期疗效有待进一步观察。

迄今为止，作为常规ASA实施受限或效果不佳的补充手段，心肌隧道化学消融、微球栓塞、射频导管消融之间的有效性和安全性对比见表1，由于患者的基线特征、术式选择、手术材料、术者操作技术等存在很大异质性，且报道的样本量少，缺乏长期随访数据和病例对照研究，三者间的优劣有待进一步证实。

表1 心肌隧道消融、微球栓塞、射频导管消融术前后相关参数对比

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa

3.5 起搏器治疗

起搏器治疗HOCM的理论原理是通过改变心室起搏顺序，造成室间隔不协调收缩达到降低LVOTG、缓解临床症状的目的；但临床观察发现其疗效类似安慰剂效应，故2011年AHA和2014年ESC指南只予Ⅱb类推荐，限于伴有ICD适应证者，或药物治疗无效的、合并有ASA或室间隔切除术禁忌证或术后发生传导阻滞风险较高者[26]。

3.6 基因领域的进展

3.6.1 基因检测

HCM基因型和表现型之间关系复杂，目前尚无定论。近年来，大的队列研究报道了HCM的主要致病基因的基因频率和基因分布情况在不同国家和地区间差异较大[27]。早期研究认为肌钙蛋白T(TNNT2)、β肌球蛋白重链(MYH7)为“恶性突变”，MYBPC3为“良性突变”的观点并不合理[28]。

3.6.2 新药研究

3.6.3 再生医学

心脏再生工程旨在HCM早期逆转左心室肥厚、减少心肌纤维化、延缓病程，其技术难度大、成功率低，利用纳米技术携带逆转录mRNA和转录因子靶向定位于成纤维细胞促其转录为正常细胞，是未来研究的方向之一。

4 结语

药物治疗、外科或介入手术可以改善HOCM患者的症状并提高生活质量，准确识别SCD高风险的患者并尽早植入ICD是预防SCD的关键，但上述治疗手段均不能逆转已病变的心肌。基因检测、新药研究、再生医学等可能是未来的研究热点。