冠状动脉慢性完全闭塞病变侧支研究进展

李泽蒙 张燕搏

侧支是可以将供体血管的血流运送至完全闭塞受体血管所支配区域的动脉间的连接[1-3]。侧支的形成是慢性完全闭塞（CTO）病变的特征性表现[2]。侧支的存在为CTO 病变部位远端心肌提供了静息灌注，保留了心肌活力[4-8]。血管闭塞但活力尚存的心肌使得患者可以从血运重建中获益，特别是在改善心肌缺血的症状方面[9-11]。了解CTO 病变中侧支的形成机制与评估方法有助于对CTO 病变诊断与治疗。

1 CTO 病变的定义与流行病学

冠状动脉CTO 病变的典型表现为冠状动脉造影（CAG）显示病变区域无前向血流通过，即TIMI 0 级，并且可见到成熟的侧支以及无血栓或者染色的近端纤维帽。存在以上典型表现并且病变持续时间≥3个月者，可明确诊断为CTO 病变[1-3]。

约20%的冠状动脉疾病（CAD）患者在接受CAG 时可观察到冠状动脉CTO 病变[12]。CTO 病变最常发生于右冠状动脉，发生率为47.3%～62.7%，而在左前降支的发生率为23.8%～41.1%，在左回旋支为19.9%～28.4%[12-15]。18.8%的患者存在多处CTO 病变[12]。

2 侧支的病理学与分类

2.1 侧支的病理学

CTO 病变的斑块成分随着时间而改变，从以脂质沉积、坏死核心为主转变为以纤维钙化和胶原蛋白为主[4,6,16]，显示出了病变斑块由“软”变“硬”的过程[17]。病理解剖可见冠状动脉的侧支直径在40～200 μm 之间，且大多位于心肌内[6,8,18]。由于很多侧支的直径小于CAG 的分辨率（200 μm）并且形态十分曲折，使得部分在病理解剖中发现的侧支未能显示于CAG[4,6,8,18]。

CTO 病变的侧支形成以外膜的新生血管为主，其形成的位置和强度与炎症反应相关，特别是T 淋巴细胞和单核巨噬细胞[4]。随着时间的推移，CTO病变部位倾向于生成更多新生血管而非增加新生血管的大小[4]。更多的侧支与更久的CTO 病变时间有关，侧支的存在提示心肌缺血的可能[17,19]，以及更加困难的再通和更高的失败率[4,6,20]。

2.2 侧支的分类

侧支可以分为对侧支、同侧支、桥支、间隔支和非间隔支[1]。对侧支起源于病变区域对侧动脉。同侧支起源于近端通畅的血管，也可起源于闭塞动脉的近端部分。桥支即为非常短小且在病变近端纤维帽与远端纤维帽之间迂曲连接的同侧支。间隔支是经过室间隔的侧支，可以源于对侧或同侧。非间隔支是部分节段走行于心肌内或者心外膜的侧支，可以源于对侧或同侧[1]。

3 侧支的形成与消退

3.1 侧支的形成

侧支在胚胎发育时期就存在，连接着不同区域的冠状动脉[8,21-22]，20%～25%的冠状动脉正常者和28%的CAD 患者中可发现预先存在的侧支[5,16,21]。这种处在功能性休眠状态的侧支，在冠状动脉不全或者完全闭塞的情况下，可以进行重构，以延缓心肌损伤及延长再灌注时间窗[8,21]。

除了预先存在的侧支之外，还有新形成的侧支，主要通过动脉生成和血管新生两种机制形成[5,8,21]。人类的冠状动脉在第一次闭塞时，侧支的形成机制以动脉生成为主，只有在多次闭塞之后才出现动脉生成和血管新生的双重影响[8]。侧支的整个形成过程并不依赖于病变部位的心肌活力[3]。

动脉生成是预先存在的微动脉继续生长、重构和扩张[8,21]。流体剪切应力的改变被认为是动脉生成的关键驱动因素[21]。由于病变区域血管闭塞，使得病变处压力降低，而压力梯度增大，通过侧支的血流增大，内皮细胞所受流体剪切应力增大，激活内皮细胞表达趋化因子和黏附因子[8,21]， 单核细胞黏附于并迁移至血管壁中分泌炎症因子、生长因子，同时分泌基质金属蛋白酶（MMP）[8,21]。直至该处血液动力学恢复至正常水平，动脉生成过程停止[3,5,8]。

血管新生是在缺氧诱导因子1-α（HIF1-α）诱导下，从已有的血管中以出芽或套叠的方式重新生长出新的毛细血管[8,21]。内皮细胞激活后，表达血管内皮生长因子，促进内皮型一氧化氮合酶和MMP 的表达[21]，从而加快基底膜的降解，使得内皮细胞向血管外迁移并逐步吻合形成管状结构[8,21]。血管新生形成的侧支往往是曲折的，并以异常的角度与闭塞动脉的远端吻合，这会增加血流阻力[6,8]。这种血管形成方式通常很慢，一般不被认为是侧支形成的主要方式[21]。

3.2 侧支的成熟

血管平滑肌细胞由成熟静止表型转变为增殖迁移表型，使得其增殖并迁移到内皮构成的侧支血管腔内。之后血管平滑肌细胞又转变为成熟静止表型，其收缩能力增强，使得侧支血管的直径增加。内皮细胞所受流体剪切应力减弱，血液动力学恢复，抑制了侧支的生成，侧支变得成熟[21]。

3.3 侧支的消退

出生时就预先存在的侧支会随着年龄的增长而不断消退[3,8]。新生侧支也会在CTO 病变再通后逐步消退。这种消退机制与血流流量及压力梯度有关。在病变情况下，侧支血管处于最大充血状态，阻力相对较小。而血运重建后，微血管的调节会使得冠状动脉小血管张力增加，从而导致侧支血管阻力增加[8,23]。

3.4 冠状动脉窃血

冠状动脉窃血是冠状动脉的血流从病变区域已阻塞的受体血管流向侧支供体血管的过程[8]。大约10%～30%的CAD 患者和25%的CTO 病变患者都会发生冠状动脉窃血[23]，而且该现象常发生于血管舒张期间[8,23]。

使用血管扩张剂（例如腺苷）非但不会增加依赖侧支的心肌灌注，反而会因为窃血现象减少灌注而导致心肌缺血加重[23-24]。冠状动脉窃血发生的三个必要条件是：腺苷输注期间供体动脉压力显著降低[血流储备分数（FFR）＜0.80]，侧支依赖性心肌缺乏血管舒张储备以及发育良好的侧支血管[23]。

4 侧支形态的评估

评估侧支最广泛使用的方法是CAG 结合侧支分级系统[1,8,25]。常用的侧支分级有Rentrop 分级[26]、改良Werner 侧支连接（collateral connection，CC）分级[18]以及改良McEntegart 侧支分级[27]。

Rentrop 分级基于心外膜血管的充盈程度进行分级[26]：（1）0 级：无侧支；（2）1 级：通过侧支充盈受体动脉的侧支，而不充盈心外膜段；（3）2 级：通过侧支部分充盈受体动脉的心外膜段；（4）3 级：通过侧支完全充盈受体动脉的心外膜段。

改良Werner 侧支CC 分级基于侧支直径的大小进行分级[1,18]：（1）CC 0 级：供体和受体动脉之间没有连续的连接；（2）CC 1 级：连续的线状连接；（3）CC 2 级：侧边的树枝状连接（≥0.4 mm）；（4）CC 3级：直径＞1 mm 的直接连接。

改良McEntegart 侧支分级归纳了判定不良侧支的解剖学因素[1,27]：（1）类型：非间隔侧支；（2）大小：CC 0 级或＜1 mm 的非间隔侧支；（3）角度：逆向通道入口或出口角度小于45°；（4）破裂风险：损伤风险高的侧支，如小于微导管直径一半的非间隔侧支；（5）多重分叉：特别是分叉于明显弯曲处或者侧支入口内；（6）极长长度：难以与设备相配合；（7）曲折严重：非间隔支中＞2 条高频连续弯曲或者间隔支中＞1 条高频连续弯曲但在舒张期不能扩张。高频连续弯曲定义为在侧支直径三倍长的节段出现的＞180°的弯曲。

虽然这些分级系统已被广泛使用，但是侧支分级与CTO 病变相关缺血的严重程度可能无关[2,10,17,19,25,28-29]，侧支并不发达的心肌也可能保留活力[2,7,10]。

5 侧支功能的评估

5.1 速度衍生的侧支血流指数和压力衍生的侧支血流指数（CFIP）

速度衍生的侧支血流指数可以很好地反映侧支血管灌注功能，是闭塞血管中的血流速度（CTO 已形成的闭塞或者使用球囊进行闭塞）与无球囊闭塞时的血流速度的比值[8,23]。由于技术原因，现在多用和该指数相关性良好、并且更易获得重现性更好的CFIP进行评估[8,23]。其计算公式为[CTO 病变远端压力-中心静脉压（Pv）]/[主动脉压（Pa）-Pv]。侧支越发达，CFIP就越接近于1[23]。CFIP≥0.25 可以准确识别在诱导缺血的情况下发挥保护作用的侧支血管，并且与改善10 年生存率有关[8]。在CAG 期间，CFIP是目前评估闭塞冠状动脉和其侧支功能的最准确的诊断工具[8]。

5.2 FFR 和瞬时无波比（iFR）

在临床实践中常用的测量指标是FFR 和iFR[23,30-31]。FFR 是病变远端区域的最大血流量与动脉正常最大血流量的比值，但多用最大充血期间病变远端冠状动脉压和Pa 的比值表示，代表冠状动脉狭窄对心肌血流的影响[23,30,32]。正常时FFR 值接近1.0[32]。iFR 是病变远端冠状动脉压与Pa 的瞬时无波比值（舒张期）[23,30,32]。iFR 相对于FFR 最大的优势是在静息时即可测得，避免了腺苷的使用[30,33]。

相比于无CTO 病变的情况，当存在CTO 病变时，供体血管通过侧支向CTO 病变部位（受体血管所支配的心肌）提供血流灌注。此时流经供体血管的总血流量更大，而供体血管所供应的心肌面积也相应增大，所以供体血管的远端压力更小，导致FFR 减小。在CTO 病变血运重建后供体血管所供应的心肌面积减小，所以FFR 增大，反映出侧支的消退[23]。iFR 也会随着供体血管所供血心肌面积的减小而增大[23,34]，iFR 与FFR 的测量结果存在显著相关性[34]，但血运重建后iFR 出现变化的时间早于FFR[23]。

FFR 可分解为冠状动脉FFR（FFRcoronary，FFRcor） 和侧支FFR（FFRcollateral，FFRcoll）。FFRcoll 可用于确定侧支血流对于冠状动脉总流量的贡献情况，其计算方式为冠状动脉楔压（Pw，在CTO时则为病变远端冠状动脉压力）和Pv 的差值与Pa 和Pv 的差值的比值，即（Pw-Pv）/（Pa-Pv）。正常情况下，侧支血流的作用可以忽略不计，但严重狭窄，特别是在 CTO 病变中，侧支血流变得很重要[32]。血运重建后FFRcoll 不会立即发生变化，但在4 个月时显著降低[23]。

5.3 冠状动脉血流储备（CFR）与冠状动脉血流速度储备

CFR 定义为充血心肌血流量与静息心肌血流量的比值[23]。CFR 综合衡量了心外膜冠状动脉和微循环在充血情况下实现最大血流量的能力[23,32]。正常情况下CFR ≥2.0，表示在充血期间冠状动脉循环的血流可以加倍[32]。冠状动脉血流速度储备（CFVR）是绝对充血血流量与基线血流量的比值。不论是CFR 还是CFVR，在血运重建之后都会直接增大，并且随着时间的推移进一步增加[32]。但是这两个指标无法将心外膜冠状动脉和微循环区分开来，并且受到血压、心率、血管直径、年龄等的影响[23,32]。将CFR 与FFR 联合使用，当CFR ＜2.0且FFR ≥8.0 时，表示心外膜正常但微血管功能异常。但是这种组合使用也只能进行定性分析，而难以定量分析微血管功能[32]。

6 侧支的临床意义

6.1 侧支的保护作用

对于存在阻塞性或闭塞性CAD 的患者，不同区域间的侧支可作为血液到达闭塞远端的天然旁路[5]。侧支的形成具有保护作用。良好的侧支可以降低CTO 病变患者的心肌梗死及心力衰竭发生率从而提高总体生存率[3,6,8,23,35]。侧支的存在可以使心肌恢复到最大正常血流量的40%以下[8]。但是由于CTO 病变远端的流量和压力远低于对非闭塞性梗阻功能储备进行评估的标准临界值[冠状动脉血流储备（CFR）＞2 或FFR＞0.75]，因而发育良好的侧支也难以预防运动状态下心肌血流需求增加时的心肌缺血[3,28]。

也有研究认为，侧支不影响CTO 病变患者的急性心肌梗死发生率和远期死亡率[36-37]，因为侧支的分级与CTO 病变相关缺血的严重程度可能无关[2,10,17,19,28-29,37]，而且侧支稳健的患者CTO 病变周围冬眠心肌面积更大，电生理更不稳定，发生室性心律失常的风险更大[37]。

6.2 血运重建的获益

与单纯的药物治疗相比，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）均可降低CTO 病变患者的死亡率，改善患者预后[10-12,36]。尤其是CTO 病变位于左前降支时，血运重建可以缓解心绞痛、维持和增强左心室功能、增加冠状动脉闭塞的耐受性和降低室性心律失常易感性，以实现减轻缺血症状以及改善远期预后的目的[3,9,11,38-42]。即使对于左心功能不全（左心室射血分数＜50%）的患者，在药物与器械充分协助下，进行CTO-PCI 也是安全、可行的[43]。

CTO 病变血运重建的主要目标是减轻症状及功能限制，提高生活质量[1,9-10,44]。PROGRESS CTO 注册登记数据库分析结果显示，CTO-PCI 总体技术成功率和手术成功率分别为87%和85%，而总体院内主要并发症发生率为3.0 %[13]。在欧洲CTO 注册登记数据库，CTO-PCI 的成功率为89.3%，院内并发症发生率为4.4%～5.2%[15]。在加拿大多中心CTO 注册登记数据库，CTO-PCI 的成功率是71%[12]。这项技术已经取得了很高的成功率，而并发症的发生率也在可接受范围之内[44]。虽然80%的患者左心室功能尚可（NYHA 心功能分级I/Ⅱ级），也只有不到三分之一的CTO 病变患者接受PCI 或CABG 治疗[12]。

在临床实践中，医生可能会因为患者存在稳健的侧支而低估CTO 病变的程度，进而推迟药物治疗甚至避免进行血运重建[6,37]。高发的冠状动脉窃血也说明，即使是侧支稳健的CTO 病变患者也可能受益于血运重建[29]。因此，不应因为存在稳健的侧支而推迟治疗时机。

7 侧支与CTO-PCI

目前，双侧CAG 是CTO-PCI 的基石[9,11,27,45]，可以更好地显示CTO 病变的形态和复杂性，已在超过70%的患者中使用[11,27]。若病变血管存在同侧支可以考虑进行同侧CAG[9,27,45]。不推荐在病变远端血管未显影的情况下进行CTO-PCI[2]。在进行双侧CAG 后，应评估病变的四个特征[2,9,45]：（1）近端纤维帽的位置及清晰度；（2）病变长度、组成和病程；（3）病变远端血管条件；（4）介入性侧支。

根据引导钢丝穿越病变部位的方向，可以将CTO-PCI 手术方式分为正向介入和逆向介入[9]。对于不太复杂的病变（近端纤维帽位置清晰、病变远端血管良好、闭塞长度＜20 mm）可以首选正向介入，而在更复杂的病变应选择逆向介入[2,9,11,13,45]。逆向介入是通过侧支或者移植旁路，从病变远端血管抵达CTO 病变部位，逆血流方向放置导丝[9,13]。逆向介入可能是解决近端纤维帽位置模糊的最佳方法，尤其是在闭塞长度＞20 mm、病变曲折且钙化严重以及缺乏大尺寸侧支的情况下[45]。

对侧支的评估可确定逆向介入是否可行，同时也可缩短手术时间、减少对比剂用量以及辐射剂量[9]。选择逆向介入前，首先需要选择适合作为介入通路的侧支，即介入性侧支[9,11,45]。可使用改良McEntegart 侧支分级[27]以及改良Werner 侧支CC 分级[18]进行评估。评估介入性侧支时，应着重考虑其大小、曲折度、分叉、进入和退出角度以及侧支出口到远端纤维帽的距离[9,45]。术中应首选较短的侧支，侧支长度每增加1 mm，成功率会成比例地降低[46]，术中还应选择位置适宜的侧支。无论CTO 病变的位置位于右冠状动脉、左前降支还是左回旋支，左前降支与右后降支之间的侧支通常最适合用于PCI[27]。相比于心外膜支，选择间隔支作为介入性侧支更好[2,9,11,45-46]，因为间隔支可以使用进行球囊扩张，使得导管和装置顺利通过[9]，而心外膜支更容易发生穿孔[2,11,45-46]。如果CTO 病变部位由非介入性侧支的心外膜支供血，则应用球囊阻塞心外膜侧支，识别和募集更有利于作为介入通道的侧支[9]。

8 总结

侧支是CTO 病变中的特征性表现。了解侧支形成与消退的病理生理学过程，对侧支进行形态与功能的评估，有助于临床医生评价CTO 病变严重程度并及时干预，以改善预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突