肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心房颤动患者心房重构中的研究进展

曹凡 高艳香 综述 王勇, 审校

(1.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029； 2.中日友好医院心内科，北京 100029)

1 心房重构与心房颤动

心房颤动是临床上最常见的快速性房性心律失常，在世界范围内有较高的发病率和患病率，约占住院心律失常患者的1/3，其亦是卒中、心力衰竭、猝死和心血管死亡的主要因素之一[1-3]。近年的研究表明，心房重构在心房颤动的发生发展及维持中起重要作用，其主要包括电重构和结构重构。在某些外在因素刺激下，如高血压、充血性心力衰竭等，心房肌细胞会做出适应性改变，早期以离子通道功能状态改变的电重构为主，后期逐渐出现细胞外基质成分、心房肌肥厚等微结构变化的结构重构。此时心房重构尚可逆，并具有一定的代偿作用，如通过增强心肌收缩力、减缓心房肌的收缩速度，以维持内环境及循环稳定。此时心房颤动多为可复律的心房颤动，但随着外界刺激的持续存在，心房肌细胞逐渐凋亡和坏死，出现不可逆的结构重构、心房纤维化，导致组织僵硬和心房扩张、收缩力下降，最终丧失功能，表现为复律效果差的心房颤动。

有研究表明，经过一段时间治疗，心房颤动患者在恢复窦性心律之后，其心房电重构也将逐渐恢复，但仍会复发，这表明心房结构重构对心房颤动的维持、复发起更为重要的作用。心房结构重构主要包括：心房肌细胞变性肥大、肌原纤维溶解、细胞凋亡与坏死、细胞外基质沉积和心房纤维化等[4]。当细胞外基质增多、心房肌细胞凋亡丢失而被纤维组织替代时，心肌细胞间隙增大导致细胞间传导延迟、传导通路改变，促发异常电传导、折返形成。其中心房纤维化作为心房结构重构的重要标志被广泛研究[5]。目前认为心房纤维化可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、基质金属蛋白酶(MMPs)和内源性组织金属蛋白酶抑制物系统失衡、氧化应激、钙离子超载、缝隙连接蛋白功能及数量改变、内皮细胞间质转化和遗传基因多态性等相关。它们之间相互作用，并通过一种或多种途径参与心房纤维化过程。

2 RAAS与心房重构的基础研究

RAAS是机体重要的神经内分泌系统。大量研究证实，心房颤动时存在不同程度的RAAS激活，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不仅可引起心房肌细胞中L型钙离子通道密度增加，造成细胞内钙超载，也可引起瞬时外向钾电流、起搏离子电流通道蛋白表达和电流密度异常。在快速起搏犬模型中发现，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和AngⅡ受体阻滞剂(ARB)可以抑制心房有效不应期的缩短。RAAS也已被证实能够影响缝隙连接蛋白的表达和分布，使心肌细胞传导速度减慢、传导异质性增加，从而利于折返的形成，增加心房颤动易感性。以上均提示AngⅡ在心房颤动的电重构中起一定作用[6]。另一方面，AngⅡ通过促炎、促纤维化和促凋亡等作用，参与心房的结构重构。

2.1 介导心房肌细胞凋亡

有研究证实，Ang Ⅱ能通过与Ang Ⅱ 1型受体(AT1R)结合，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，导致心肌细胞肥大、凋亡，直接引起心房肌细胞凋亡[7]。Ang Ⅱ 还可能通过磷酸化细胞外调节蛋白激酶(ERK)，激活p53使促凋亡蛋白Bax与抗凋亡蛋白Bcl-2表达比例(Bax/Bcl-2)增大，半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3表达增强，诱导心肌细胞凋亡[8-9]。

2.2 致纤维化作用

心房纤维化是心房结构重构的标志，与心房颤动的发生发展密切相关，它是由心房成纤维细胞异常增殖，细胞外基质合成与降解不平衡，基质蛋白过度沉积所致，其受多种信号通路影响，RAAS是其中的重要机制之一。研究表明，血管紧张素转化酶过表达小鼠与野生型小鼠相比，其心房明显扩大，并伴一定程度的纤维化，心房颤动发生率也较对照组增高。而血管紧张素转化酶2高表达，却可催化心房中促增生的AngⅡ转化为抗增生的Ang(1-7)，并使Smad7[转化生长因子β1(TGF-β1)的负调控因子]表达增多，抑制TGF-β1/Smad3信号通路，从而抑制胶原沉积，改善犬心房颤动模型中左房重构和功能[10]。

AngⅡ是调节心房纤维化的一个关键因素，在人工培养的心房纤维母细胞中，抗AngⅡ治疗可以改善心房纤维化。研究表明这与MAPKs信号通路和TGF-β1/Smad2/3信号通路等相关。AngⅡ与AT1R结合后通过一系列磷酸化反应激活MAPKs，促进心肌成纤维细胞增殖及Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增加、蓄积，表现为心房纤维增生、心肌肥大。MAPKs亦可激活TGF-β1/肿瘤坏死因子相关受体6(TRAF6)/TGF-β活化蛋白激酶1(TAK1)信号通路引起心房结构重构[11-12]。TGF-β1具有极强的促细胞外基质沉积的作用，因其受体分布特点使其可选择性地引起心房而非心室间质纤维化。研究发现TGF-β1过表达小鼠心房纤维化明显，传导异质性增加，心房颤动发生率增加[13-15]。另一研究表明，心房颤动组患者较窦性心律组的右心耳组织中TGF-β1水平及胶原容积分数均明显升高。AngⅡ激活AT1R，使心房成纤维细胞合成TGF-β1水平上调，分别通过TGF-β1/ALK5/Smad2/3/4通路、激活素A/I型激活素受体(激活素受体样激酶4)/Smad2/3信号通路来调控胶原蛋白、促纤维化因子如结缔组织生长因子(CTGF)等的合成分泌及细胞迁移、细胞表型转换，以增强细胞外基质合成能力，导致心房纤维化和心房颤动[16]。此外AngⅡ还能引起MMPs及其组织抑制剂表达失衡，导致纤维合成增加及降解减少。

醛固酮也有重要的致心肌纤维化作用，Milliez等[17]发现，醛固酮受体拮抗剂螺内酯(安体舒通)能减轻心房纤维化和缩短P波间期。原发性醛固酮增多症患者心房颤动发病率明显增加。此外，醛固酮可通过刺激心房肌细胞和心房成纤维细胞CTGF合成增加而促进心房纤维化。

2.3 促炎及氧化应激

在心房颤动动物模型中，炎性细胞因子释放增多，如肿瘤坏死因子-α、白介素(IL)-6、IL-8、C反应蛋白等。研究表明AngⅡ可诱导促炎因子如肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1的表达，促进白细胞激活后释放炎症刺激物参与氧化应激、纤维化等过程。

RAAS是心肌氧化损伤的主要调制器，AngⅡ通过激活AT1R增加还原型辅酶Ⅱ氧化酶介导的活性氧的生成。研究表明，心房颤动时的活性氧自由基(如羟基自由基、超氧阴离子等)的产生与还原型辅酶Ⅱ氧化酶、线粒体氧化酶系过度活化以及一氧化氮合成酶功能异常有关，而活性氧自由基是组织细胞发生氧化损伤的主要因素，可通过胞外信号调节激酶、c-Jun氨基末端激酶、MAPKs通路激活下游的信号途径，导致心肌细胞及成纤维细胞发生氧化还原调节及相应的基因表达，这一改变在心脏间质纤维化中起着重要的作用[18-19]。活性氧自由基还可以通过刺激核因子κB、激活蛋白-1，进而增加MMPs表达或直接激活MMPs，刺激心肌成纤维母细胞而使其增殖，从而使细胞外基质重构，导致心房纤维化。单态氧、过氧亚硝酸盐、过氧化氢和一氧化氮直接通过激活MAPKs而激活成纤维细胞、白细胞和心肌细胞内的炎症级联反应，从而导致结构重构的发展[20]。此外，醛固酮也可通过不依赖AngⅡ的内皮素-1信号和Rho激酶途径诱导氧化应激。

3 RAAS相关抗心房重构药物

心房颤动目前仍是威胁人类健康的常见疾病，临床上有多种抗心律失常药物，但效果往往不佳，容易复发，而且药物副作用较多。易复发可能与心房结构重构相关，上游治疗是指通过抑制心肌重构及抗炎、抗氧化应激等方式减少心房颤动发生，延缓其进展，其治疗核心是预防，即在心房颤动结构重构尚可逆时及时治疗。目前针对RAAS导致结构重构的相关治疗药物研究已取得一定进展。

3.1 肾素抑制剂

阿利吉仑是一种非肽类肾素抑制剂，能在第一环节阻断RAAS，降低肾素活性，减少AngⅡ和醛固酮的生成。在犬心房颤动模型中，阿利吉仑可以通过减少TGF-β1表达、抑制ERK1/2信号途径、减少血清及心房中IL-18和Toll样受体4含量，改善心肌纤维化[21]。

3.2 ACEI和ARBs

此类药物通过抑制AngⅡ的产生和活性，抑制其介导的炎症反应、氧化应激损伤、纤维化等过程，改善结构重构[22]。有动物实验表明，高血压模型小鼠给予缬沙坦治疗后其心房肌纤维化较前减轻。心房颤动犬模型给予坎地沙坦治疗后其心房肌纤维化程度较前减轻，心房颤动持续时间也较前缩短。临床实验中，在高血压伴心功能不全的阵发性心房颤动患者中，替米沙坦可减少心房颤动复发；但在另一研究中，缬沙坦治疗糖尿病伴左房扩大的心房颤动患者，其1年后心房颤动复发率并无明显改善[23]，这可能与心房颤动结构重构程度相关。最新心房颤动指南指出，ACEI或ARBs治疗左室功能不全或高血压伴左室肥厚的患者能够预防新发心房颤动；此外，电复律后，在抗心律失常药物基础上加用ACEI或ARBs，以减少心房颤动复发可能是合理的[24]。

3.3 盐皮质激素受体拮抗剂

盐皮质激素受体拮抗剂有螺内酯、依普利酮等。Lavall等[25]研究发现，醛固酮可通过刺激心房肌细胞和心房成纤维细胞CTGF合成增加而促进心房纤维化，使用醛固酮受体阻滞剂BR-4628和螺内酯可有效阻断这一效应。研究表明，螺内酯可使血清胶原含量减少，心房扩大和纤维化改善，且能降低心脏AT1R表达。依普利酮副作用小，不引起男性乳腺发育、阳痿，临床应用时对预后及抗纤维化作用仍有待观察研究。

3.4 过氧化物酶增殖活化受体γ激活剂

过氧化物酶增殖活化受体-γ激动剂(噻唑烷二酮类)如吡格列酮，能拮抗AngⅡ的激活，具有体外抗炎、抗氧化、抗纤维化的特性。研究表明，过氧化物酶增殖活化受体-γ激动剂能够成功延缓家兔充血性心力衰竭相关及糖尿病相关的心房重构及心房颤动进展[26]，吡格列酮抑制AngⅡ介导的细胞增殖和TGF-β1/CTGF的表达。并发现TGF-β1/Smad2/3和非Smad TGF-β1/TRAF6/TAK1信号通路都能被吡格列酮抑制[27-28]。在合并2型糖尿病的持续性心房颤动患者中，吡格列酮可明显减少血清炎性标志物水平，但对电复律后心房颤动的复发情况并无改善，这可能与持续性心房颤动的结构重构程度相关[29]。

4 小结

RAAS作为人体重要的神经内分泌系统可以通过激活各种信号通路介导炎症、氧化应激、细胞凋亡、纤维增生等过程，各种通路相互作用，共同促进心房结构重构、心房颤动的发生，最终心房形成不可逆性结构改变，使临床治疗效果不佳，心房颤动复发率高。故而在心房颤动早期，针对RAAS的上游治疗将使心房颤动结构重构得到改善。目前，针对RAAS的许多抗心房重构药物已得到实验印证，但临床效果尚需评估。虽然部分药物鼓励用于心房颤动的一级预防，但并没有有力证据推荐用于二级预防。此外，有针对性的基因治疗，如血管紧张素转化酶2可能在心房颤动治疗方面提供思路。