孤立性肺结节良恶性危险因素研究进展

郑丽钦，林群英

孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）是一类直径≤3 cm的结节，表现为单一的、边界清楚的、影像不透明、周围为含气肺组织包绕的病变，且无肺门增大、肺不张或胸腔积液的表现［1］。早期的结节很微小，因此不足以对肺组织的结构及功能造成很大的影响，而大多数患者可无任何临床表现。形成SPN的病因错综复杂，其中20%～40%为恶性肿瘤［2］。目前可以通过无创检查如：X线、CT、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等和有创检查如：纤维支气管镜刷检与活检、CT引导下经皮穿刺活检、胸腔镜取活检病理诊断等来鉴别SPN的性质。表现为SPN的肺癌通常是早期的，具有良好的预后，因此，如何对SPN进行更准确、非侵入性、诊断性检测的需求和期望越来越高。为避免漏诊或延迟诊断为肺癌，本文对SPN良恶性相关因素做如下综述。

1 年龄

一般情况下，患者年龄越大，SPN恶性的可能性就越大。SWENSEN等［3］报道了SPN恶性病变率与年龄的增长有关，并且是肺癌的独立危险因素。YANG等［4］建立了一项关于中国人群SPN恶性危险因素预测模型的大样本研究，结果显示年龄是恶性SPN的危险因素，同样的结果在Brock模型中得到证实［5］。

2 性别

2012年全球癌症统计数据显示约有180万新发肺癌病例，约占癌症总数的13%，其中肺癌是男性最常见和癌症死亡的主要原因，在女性中，肺癌是发达国家癌症死亡的主要原因，也是发展中国家癌症死亡的第二大原因［6］。中国女性尽管吸烟率较低，但其肺癌的发病率（每10万女性中约有20.4例）高于部分欧洲国家女性，这可能与不通风的燃煤灶和烹饪引起的烟雾所造成的室内空气污染有关［7］。在亚洲，肺结节的评估指南中同样提到了室内外空气污染，以及女性非吸烟者的高腺癌发病率［8］。GÓMEZ-SÁEZ等［9］通过 X 线 /CT观察是否具有SPN的患者在随访18个月后或直到被诊断为肺癌，这项评估肺癌风险的前瞻性研究发现男性有较高的肺癌风险，这可以通过吸烟习惯和结节特征来解释，但经过多变量分析后，性别不再与癌症相关。而在YANG等［4］建立的预测模型与Brock模型［5］中发现，女性可作为恶性SPN的预测因子。性别能否成为判断恶性SPN的独立危险因素，有待进一步的临床大样本研究。

3 血清肿瘤标志物

常见的肺癌肿瘤标志物包括：癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和细胞角蛋白片段21-1（CYFRA21-1）。血清微小RNA（miRNA）是可用于筛选癌症的新型肿瘤标志物［10］，为肺癌的早期诊断提供了新的途径。GENG等［11］研究发现5种血浆miRNA（miR-20a、miR-145、miR-21、miR-223和miR-221）是可以用作非小细胞肺癌（NSCLC）早期筛选的生物标志物。LI等［12］探索miRNA区分良恶性肺结节的价值，并将其与CEA、NSE和CYFRA21-1进行比较，研究表明恶性肺结节患者血清miRNA-21-5p和miRNA-574-5p水平明显高于良性肺结节患者，联合检测CEA、CYRFA21-1、miRNA-21-5p和miRNA-574-5p可显著提高区分良恶性结节的准确性。刘慧等［13］评价CEA、CYFRA21-1、NSE在肺癌诊断中的价值，研究发现三者的检测有助于肺癌的诊断，且联合检测更优，对于良恶性肺结节的鉴别、有无转移以及恶性病变的不同病理类型及分期具有一定的意义。

4 CT影像学特点

4.1 结节大小 YANG等［4］研究显示，结节大小是恶性SPN的危险因素，与既往的模型相似［3，5］。结节为3～4 mm的患者随访期间未发生肺癌，＞4～8 mm和＞8～12 mm的患者发生肺癌的风险分别为1.5%和3.4%［9］。当结节＞8 mm时，肺癌风险增加［9，14］。SHI等［15］报道结节≤ 10 mm 和 ＞10 mm 恶性概率分别为47.4%和70.1%。国际肺癌研究协会在最新肺癌TNM分期标准修订研究计划中强调了肿瘤大小与预后有关［16］，有文献报道在T1a期NSCLC中纯实体结节≤20 mm和21～30 mm者5年生存率分别为86.1%和78.1%（P=0.027 4）［17］，因此SPN的大小应尽早进行评估。

4.2 结节位置 目前结节位置与SPN良恶性的关系仍不明确，上叶是恶性结节常见的位置［3，5，8，14］，其原因可能是此部位更易吸入更多致癌物［18］。而YANG等［4］的研究模型发现上叶位置不是恶性结节的危险因素，这与Mayo和Brock模型中恶性结节危险因素的结果相反［3，5］，可能原因与中国肺结核患病率高，且主要累及上叶有关［8］。AHN等［19］研究发现恶性概率较低的非钙化性肺结节分布靠近肺裂。而LI等［12］研究结果表明肺结节的分布差异在良恶性鉴别中无统计学差异，可能与样本量小有关。

4.3 结节内部结构

4.3.1 支气管充气征（air-bronchogram） 支气管充气征定义为透亮的支气管影出现在病变的肺组织区域中。龚拥军等［20］探讨支气管充气征的分型发现，青枝型和扩张型多见于肺部炎性病变，而枯枝型常见于肺部恶性结节。于瀚宇等［21］调查分析显示良性病变组支气管充气征构成比大于恶性组，此征象常见于以渗出改变为主的疾病，如感染性疾病。LEE等［22］分析153例肺腺癌患者定量的CT特征，结果显示支气管充气征更频繁地出现在错义突变的外显子21上。DAI等［23］认为支气管充气征的存在提示表皮生长因子受体（EGFR）突变的激活，此基因与NSCLC中针对性的靶向药物有关。目前此征象对鉴别肺结节的良恶性，尚有争议。

4.3.2 磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO） GGO在CT图像上是一种非特异性的表现，可由肺组织内出血、炎性渗出或肿瘤等病变而形成，可表现为局部云雾状的密度改变，同时又可见分布在其中的血管［24］。王自立等［25］研究发现局限性磨玻璃结节（focal ground-glass nodular，fGGN）可根据结节的大小、形态、边缘、周围改变等特点对病灶的良恶性进行进一步判断。AOKI等［26］发现具有GGO表现的肺腺癌通常有EGFR的改变，固体成分的增加可能与TP53改变有关。当纯磨玻璃结节（pGGN）直径＞15 mm或者CT值＞-472 HU时，更倾向于侵袭性腺癌［27］。BERRY等［28］分析了切除GGO的123例cN0期肺腺癌的存活率，无GGO和1%～25%GGO成分的患者5年总生存率分别为64.5%和86.7%。HATTORI等［17］回顾性评估了GGO成分在497例临床T1a期侵袭性NSCLC患者存在的意义，根据结节所含的实体成分比（CTR）分为部分实体（以GGO成分占优势0.50≤CTR＜0.75，n=115和以实体成分占优势0.75≤CTR＜1.00，n=62）和纯实体（CTR=1.00，n=320）两组，5年总生存率有差异，分别为95.3%和82.7%，而以GGO成分占优势和以实体成分占优势的部分实体组中，其5年生存率相当，分别为95.3%和96.8%。而GÓMEZ-SÁEZ等［9］研究并未发现20%部分固体结节与14.3% GGN进展到肺癌有差异。因此对GGO需进行全面的评估，有助于判断疾病的预后。

4.3.3 空泡征（vacuole sign） 空泡征指直径＜5 mm的气腔密度影，常见于肺癌中［29］。MA等［29］发现具有空泡征的T1期NSCLC患者，其5年生存率为72.09%。SHI等［15］发现随着SPN从小到大病变进展期间，在早期首先检测到空泡征，其次是毛刺征，并且二者均是恶性SPN的危险因素。同样也在么娜等［30］研究中发现恶性结节中含有空泡征的比例明显高于良性结节。在T1a期肺腺癌（＜2 cm）若出现空泡征提示可能是浸润性腺癌［31］，但在LEE等［32］研究中并未发现空泡征与浸润前病变及浸润性腺癌相关联。

4.4 结节边缘结构

4.4.1 分叶征（lobulation） 从视觉上看，分叶征是出现在圆形或椭圆形病变边缘的压痕。通常与恶性病变有关，但也可出现在25%的良性结节中［33］。SWENSEN等［3］报道了分叶征是恶性结节的独立危险因素，阳性预测值高达88%～94%。而在Herder模型中得出相反的结果［34］。崔军胜［35］根据CT征象上结节单个分叶的弧弦距与弦长比值的大小将分叶深度分为3类：弧弦距/弦长比值≥2/5为深分叶，弧弦距/弦长比值=3/10为中分叶，弧弦距/弦长比值≤1/5为浅分叶，结果显示≤3 cm的周围型SPN的CT征象上，深分叶常见于小肺癌，良性者则未见，但在2 cm左右的浅分叶小结节中，均可见于良恶性结节。YANG等［4］发现分叶征和毛刺征均是恶性结节的边缘特征，且分叶征比毛刺征更具有恶性的风险。LEE等［32］认为分叶征在浸润型肺腺癌中比癌前病变（非典型腺瘤样增生、原位腺癌）明显，并且在两者间的分布差异明显（P＜0.05）。

4.4.2 毛刺征（spiculation） 毛刺征也可称为放射冠，见于结节与肺实质的交界面，其边缘可呈现程度不一的棘状或毛刺样突起。毛刺11～20 mm是SPN的危险因素，而分叶＞20 mm是SPN的危险因素，表明毛刺征的出现早于分叶征［15］。在Mayo和Brock模型中，毛刺征是恶性结节的危险因素之一［3，5］。陈相猛等［31］认为毛刺征的出现提示肺结节（≤2 cm）可能是浸润型腺癌。LEE等［32］研究发现毛刺征在浸润前病变及浸润型腺癌中的分布无差异。而在肺炎性假瘤中同样也可出现毛刺征，多表现为粗长毛刺［36］。毛刺征与结节良恶性的鉴别需全面评估，否则易发生误诊。

4.4.3 血管集束征（vascular aggregation） 病灶纤维化是血管聚集征的病理基础，结节伴有少量小血管受累和对结节的侵袭，血管周围中断常为恶性的表现，SHI等［15］认为血管集束征是诊断恶性SPN的标志之一。么娜等［30］报道了当肺结节出现血管集束征时，结节恶性的概率较大。蒋彬等［37］认为血管集束征在良恶性肺结节之间仅有统计学差异，但并不是判断SPN良恶性的独立危险因素。因此血管集束征鉴别肺结节良恶性尚存在争议。

4.4.4 胸膜凹陷征（pleural indentation，PI） PI又称为“尾征”，其病理基础是部分肿瘤细胞或组织与患者的胸膜出现局部粘连，从而引起胸膜凹陷的发生［38］。蒋彬等［37］认为PI常提示脏层胸膜受肿瘤侵犯，当SPN出现此征象应高度怀疑恶性肿瘤的可能。SHI等［15］研究发现良恶性肺结节中PI发生率有差异，但并未成为诊断恶性肺结节的危险因素。PI的出现可能与T1a期肺腺癌相关［31］，而LEE等［32］认为此征与浸润前病变及浸润性腺癌无明显相关性。CHU等［39］研究发现约67.4%的肺癌患者出现PI，对于胸膜而言，肺癌通常引起轻度增厚，而炎性病变由于局部炎症的浸润，导致明显增厚。4.5 结节钙化（nodule calcification）/卫星病变 SHI等［15］认为结节钙化和卫星病变是肺结节的保护性因素。当结节钙化呈中心型、片状或者爆米花样时，常提示良性病变［40］。而当结节钙化呈偏心性时，应警惕恶性变的可能［41］。王秋萍等［42］研究发现良恶性肺结节的钙化模式不同，恶性肺结节的钙化模式常以孤立的、散在的，不易被肉眼观察；而良性钙化者以连续的、成片的，易被肉眼检出。卫星病变是点状或线状高密度影分散在肺结节的周围，以增生、钙化和纤维化病变为主。当病变周围有卫星病变时，良性病变的概率就会增加［15］。虽然肺癌也可能发生结节钙化，但以＞5 cm的钙化多见［43］。对于＜3 cm的肺结节，钙化结果更可能与良性病变相关［15］。

5 吸烟史

长期以来，烟草的使用一直是导致过早死亡的主要原因，造成全世界约9%的人死亡。而在发展中国家如中国和印度，其人口数众多，正处于烟草流行的早期阶段［44］。全球约1/4的肺癌患者不吸烟，其中女性和男性分别为53%和15%［45］。有文献报道在非吸烟女性患者中雌激素受体（ER）基因的单核苷酸多态性（SNP）与发生肺腺癌的风险相关，ER基因SNP和激素替代治疗的联合应用在肺腺癌风险评估中突显了在肺癌发生过程中基因与环境相互作用的重要性［46］。吸烟者中常发现恶性SPN，而这些结节与原发性肺癌相关［14］。GÓMEZ-SÁEZ等［9］同样报道了在SPN患者中吸烟者和既往吸烟者比非吸烟者的肺癌风险高（P＜0.001），并且吸烟习惯（当前和既往吸烟者、非吸烟者）可作为SPN患者肺癌的预测因素。佘晖等［47］研究结果显示吸烟与否、吸烟总量及吸烟者戒烟与否与SPN良恶性关系不大。

6 既往肿瘤史

在癌症患者中常发现SPN，这些病变通常被认为是肺转移，但对于一些有肺癌危险因素如烟草暴露的患者，新发的SPN并不总是代表转移［14］。BELLIER等［14］通过胸腔镜切除140例癌症患者的SPN发现，50%的SPN是肺转移，26%的SPN是原发性肺癌。RENA等［48］报道了131例既往有肿瘤史的SPN患者，结果显示转移性疾病、原发性肺癌和良性疾病分别占49%、44%和7%。YANG等［4］研究发现既往肿瘤史是恶性SPN的危险因素。而蒋彬等［37］认为既往肿瘤史与良恶性肺结节之间无明显相关性。

7 其他因素

倍增时间（doubling time）是指肺结节体积增长1倍（或直径增长约26%）所需的时间。大多数的固体结节＜100 d，而恶性结节倍增时间为20～400 d，表现为GGN增长速度可能会更慢，倍增时间快提示可能存在炎症或感染［8］。胸腔内淋巴结肿大可能是区分肺结节良恶性的另一个有用的特征。局灶性炎性病变通常仅显示肺门淋巴结肿大，而在肺癌中检出纵隔淋巴结病变通常是由于转移。此外，还应考虑患者的临床症状如咳嗽、咳痰、咯血、胸闷等，尽管这些症状不具有特异性。研究发现大量炎性病变患者的胸部症状明显高于肺癌患者［39］。虽然在无症状的肺癌患者中通过胸部X线检查仍可检测到约10%，但大多数患者在确诊时均有症状，这些症状可能与转移有关［49］。而蒋彬等［37］研究发现临床症状在肺结节良恶性的鉴别中并没有明显差异。

8 展望

目前，肺癌仍然是世界范围内癌症死亡的主要原因［50］，故SPN的早期诊断和鉴别变得越来越重要。现阶段，无论是基于临床评估还是使用恶性肿瘤预测模型对于SPN患者均有辅助诊断意义。也有学者应用计算机等设备开发全新的软件来获取SPN的全方位信息，以便更好地判断SPN的良恶性［51］。推进SPN良恶性的鉴别需要持续的临床和基础研究，来辅助实践和治疗，并在各个学科的带动下，不断完善SPN的指南。此外，对于患者的教育同样具有挑战性，未来需要更多创造性的新策略来推动全国的健康行为，并有效地传播现有的癌症控制知识。

作者贡献：郑丽钦进行文献收集、整理，撰写论文；林群英负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

数据库：PubMed、Science Direct、万方数据知识服务平台、中国知网；关键词：solitary pulmonary nodule、lung neoplasms、risk factors、孤立性肺结节、肺结节良恶性、肺肿瘤、危险因素；检索时间截至2017年8月。

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