植入金属裸支架治疗急性冠脉综合征患者的长期疗效与安全性随访研究

刘睿方，徐方兴，周玉杰，刘同库，徐丽华，顾明，丁福祥，马鸿雁，赵东明，孙凤

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发病率有逐年增高的现象，是威胁中老年人身体健康的主要疾病之一。其主要病理基础是冠状动脉粥样硬化斑块形成或斑块破裂致冠状动脉血管腔狭窄或闭塞，引发心肌缺血或发生缺血性坏死，而出现心绞痛症状或心肌梗死。治疗的目的是尽快开通高度狭窄或闭塞的冠状动脉，恢复正常的血液供应，改善冠心病心绞痛症状或挽救濒临死亡的心肌，保护心脏功能。目前，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已经成为快速开通狭窄或闭塞冠状动脉最有效的治疗手段。在PCI开通的冠状动脉内植入支架，可以保持长期持续开通的疗效。然而，病变的冠状动脉植入支架后，经过数月，由于内膜的过度增生或新发生支架内的粥样硬化斑块而形成支架内再狭窄的现象。已有研究显示植入金属裸支架（bare metal stent，BMS）患者随访1年支架内再狭窄率高于药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）［1-2］。植入DES虽然显著降低了支架内再狭窄率，但在临床随访中发现植入DES患者晚期支架内血栓（LST）或极晚期支架内血栓（VLST）发生率较高［3］。发生LST或VLST的患者病死率高达40%［4］，这成为DES致命性的安全问题。BMS的优点是很少发生这类不良事件，因为BMS表面没有任何化学涂层物质，植入后可在6～8周内完成内皮化，晚期血栓发生率低，安全性高。目前欧洲各国和美国植入BMS的比例在30%～40%［5］。我国对植入BMS患者的长期疗效与安全性研究较少，植入BMS的比例极低。本研究回顾性分析植入BMS的ACS患者的长期随访资料，为BMS的长期疗效及安全性评估提供依据。

本研究背景：

植入金属裸支架（BMS）治疗冠心病的长期疗效和安全性一直存在争论。新近刊出一组9 013例随机双盲临床试验结果表明，植入BMS和植入药物洗脱支架（DES）比较，长期疗效和安全性无差异。BMS无载药聚合物涂层，植入6～8周完全被内膜覆盖，不需要持续服用双联抗血小板药物（DAPT），不产生载药聚合物所致的晚期内皮化不全、晚期血管壁炎性反应、晚期支架贴壁不良、晚期或极晚期支架内血栓形成而威胁患者生命安全，并且BMS费用只是DES的1/2或1/3。选择适合的患者植入BMS，不但会获得与DES相同或更好的疗效，而且还可节省医疗支出。随着BMS设计和生产工艺的进步，植入BMS的疗效也在提升。但是我国关于植入BMS的长期疗效与安全性研究较少，对其认识还停留在早期研究得出的结果上。因此，目前国内几乎对所有冠心病患者植入了DES。这不但给部分患者留下了晚期安全隐患，还造成医疗费用的显著升高。本文随访时间长达10年，对于重新认识BMS长期疗效和安全性提供了客观参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2000—2005年北华大学附属医院住院植入BMS的ACS患者551例，选择随访资料完整的491例为研究对象，其中男393例，女98例；年龄33～86岁，平均年龄（59.2±10.1）岁。研究对象均符合ACS诊断和治疗指南中的诊断标准［6-7］及冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）证实冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉之中的任一、二或三条血管直径狭窄≥75%或完全性闭塞。其中不稳定性心绞痛（unstable angina pectoris，UA）307例（62.5%），急性ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）143例（29.1%），非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）41例（8.4%）。STEMI患者发病12 h内进行急诊CAG和急诊直接PCI，并均植入BMS，UA和NSTEMI患者选择急诊PCI或择期PCI植入 BMS。

1.2 方法 采用Seldinger法穿刺右侧股动脉或右侧桡动脉，置入动脉鞘管。通过鞘管注入肝素钠4 000 U，在连续性心电示波和有创压力监视下，应用JR、JL或多功能造影导管完成CAG。获得清晰的CAG影像，2名或以上专业心血管介入医师评价CAG图像结果。冠状动脉血管直径狭窄≥75%并有心肌缺血的临床证据者，经患者及家属知情同意后行PCI。PCI术前补充肝素钠达到100 U/kg体质量。根据CAG所示的冠状动脉解剖走形，选择适合的指引导管（JR、JL、MAC、AL、EBU、XB），采用常规操作技术完成PCI和支架植入术。PCI术前嘱患者口服一次负荷剂量硫酸氢氯吡格雷300 mg或盐酸噻氯匹定150 mg和阿司匹林300 mg双联抗血小板治疗（DAPT）。急诊术前未服用负荷量DAPT者，术后即刻嚼服。PCI术后4 h开始静脉滴注肝素钠800～1 000 U/h，连续应用24～48 h，然后改为皮下注射肝素钠7 500 U/次，2次/d，连用3 d后停止；术后次日开始DAPT（氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg/d），连续用3个月停止。术后根据患者情况，选用硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β-受体阻滞剂和他汀类药物治疗。

1.3 PCI成功判断标准 PCI开通狭窄或闭塞的冠状动脉，植入BMS后，即刻CAG显示靶病变血管残余狭窄≤10%和靶血管前向性血流达到溶栓试验血流分级（TIMI）3级［8］，术中无死亡或急性心肌梗死事件发生为PCI成功。本组均为PCI成功病例。

1.4 随访方法及终点指标 住院CAG随访、门诊随访或电话随访。随访截至2017-06-30。主要终点事件包括全因死亡、首次再发主要心脏不良事件（MACE）〔包括心源性死亡、再发非致命性心肌梗死、靶病变血管重建（TLR）和靶血管重建（TVR）〕、LST、VLST、心力衰竭（心功能分级Ⅲ或Ⅳ级）、冠状动脉旁路移植（CABG）、支架内再狭窄（支架内直径狭窄50%～100%）和节段内再狭窄（支架两端5 mm内狭窄）（植入多个支架者，其中1个支架内发生再狭窄即记录为再狭窄病例）。发生在本院以外死亡病例，依据死亡诊断书中的记录或家属回顾确定死亡时间。

1.5 观察指标 记录患者的随访情况，合并症及植入BMS前1个月内持续应用药物情况，靶血管病变分型〔按照美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC/AHA）制定冠状动脉病变分类标准，将冠状动脉病变分为A、B、C型［9］，B型又分为B1亚型和B2亚型〕与病变支数〔根据需要PCI的冠状动脉血管（狭窄程度75%以上并有心肌缺血证据）支数分为单支、双支和三支病变〕，植入BMS情况，主要终点事件。

2 结果

2.1 随访情况 连续551例植入BMS患者接受随访491例，总随访应达率为89.11%。回到本院做CAG随访者415例（84.52%），在外院做CAG后回到本院门诊就诊随访者69例（14.05%），电话随访者7例（1.43%）。随访时间12～175个月，平均随访时间（95±39）个月。

2.2 患者合并症及植入BMS前1个月内持续应用药物情况 491例患者中合并高血压266例（54.18%），合并糖尿病114例（23.22%），合并陈旧性心肌梗死67例（13.65%），合并脑卒中7例（1.43%），吸烟163例（33.20%）。植入BMS前1个月内持续应用钙离子拮抗剂127例（25.87%），应用ACEI 98例（19.96%），应用β-受体阻滞剂30例（6.11%），应用他汀类药物47例（9.57%），部分患者未用过药物治疗。

2.3 靶血管病变分型与病变支数 491例患者中A型191例（38.90%），B1亚型116例（23.63%），B2亚型105例（21.38%），C型79例（16.09%）；单支病变313例（63.75%），双支病变139例（28.31%），三支病变39例（7.94%）。

2.4 植入BMS情况 植入BMS数量1～5枚，平均每例患者植入BMS数量为（1.5±0.8）枚，其中植入1枚者327例（66.60%），植入2枚者122例（24.85%），植入3枚者31例（6.31%），植入4枚者3例（0.61%），植入5枚者8例（1.63%）。植入BMS长度为8.0～33.0 mm，平均长度为（19.6±6.8）mm；直径为 2.5～4.0 mm，平均直径为（3.2±0.4）mm。

2.5 主要终点事件 随访期间累积171例发生MACE，MACE发生率为34.83%，年均MACE发生率为4.38%。死亡68例（13.85%），TLR 71例（14.46%），TVR 28例（5.70%），LST和VLST 0例，心力衰竭2例（0.41%），CABG 2例（0.41%）。发生支架内再狭窄106例（21.59%），支架节段内再狭窄60例（12.22%），支架内再狭窄合并支架节段内再狭窄127例（25.87%）。

3 讨论

植入BMS治疗ACS患者的长期疗效和安全性，一直是讨论的话题。植入BMS后内皮化速度较快，可以在6～8周内完全内皮化［10-11］，内膜覆盖了全部支架的金属小梁，使植入的支架不能直接与血液接触，这是植入BMS后血栓发生率极低的主要机制。然而，快速的内皮化导致部分患者的血管内膜过度增生，使支架内的血管腔变小，发生支架内再狭窄。DES表面涂层携带抗细胞增殖的药物，缓慢释放到局部的血管内膜上，抑制内皮细胞增殖，延缓支架内皮化过程，从而降低了支架内再狭窄的发生率。与植入BMS相比，植入DES可明显降低支架植入术后靶病变血管再狭窄率和TVR［1］，可以显著改善患者近期和长期预后［12-13］。但有报道认为DES组与BMS组比较，随访6个月，DES组的病死率高于BMS组，认为植入DES增加6个月时患者的病死率［1］。对于低危险的ACS患者，植入DES组与BMS组比较，DES组患者获益并没有高于BMS组［14］。多数研究结果显示，BMS与DES的心源性死亡和再发心肌梗死率无差异，说明患者植入BMS和DES有同样的安全性［15-17］。

本研究回顾性分析了植入BMS的ACS患者随访资料，结果显示植入BMS治疗可以使患者长期获益。本组平均随访接近8年时程，累积MACE发生率为34.83%，年均MACE发生率为4.38%。死亡68例（13.85%），TLR 71例（14.46%），TVR 28例（5.70%），LST和VLST为0，心力衰竭2例（0.41%），CABG 2例（0.41%）。发生支架内再狭窄106例（21.59%），支架节段内再狭窄60例（12.22%），支架内再狭窄合并支架节段内再狭窄127例（25.87%）。这一真实世界的结果表明了植入BMS的有效性、安全性和应用前景。因此，科学地选择性合理应用BMS使患者获益的同时又可以降低医疗费用。较大样本的晚期对照研究也表明BMS有其独特的优点［18-19］。

KIRTANE等［18］做了大样本研究资料的荟萃分析，入选了22项临床随机对照试验，包含9 470例患者，还纳入了32项注册研究包含182 901例ACS患者，结果显示DES和BMS病死率和再发非致命性心肌梗死发生率均无差异（P值分别为0.72和0.54），表明植入BMS与DES两组患者的安全性无差异。KAISER等［19］报道了BASKET–PROVE研究，随机入选了冠状动脉血管直径≥3.0 mm，植入支架直径≥3.0 mm的患者2 314例，随机分为BMS组（Vision，雅培），第一代西罗莫司洗脱支架（DES1）组（Cypher，Cordis），第二代依维莫司洗脱支架（DES2）组（Xience V，雅培）。术后采用相同的DAPT（阿司匹林和氯吡格雷联合）12个月以上。随访两年的结果显示全因死亡和非致命性心肌梗死发生率3组分别为4.8%、3.2%和2.6%，组间比较无差异（P＞0.05），但是BMS组的TVR（8.9%）高于DES1组（3.7%）和DES2组（3.1%）（P=0.007）。MACE、全因死亡、再发非致命性心肌梗死或支架内血栓发生率组间比较无差异（P＞0.05）。有研究还分析了支架内再狭窄的影响因素，表明了糖尿病、肾脏功能不全、冠状动脉钙化性病变、扭曲性病变、慢性完全性闭塞（CTO）病变是主要影响因素，这些患者植入BMS，支架内再狭窄率和MACE发生率较高［20］。B2亚型和C型病变不适宜植入BMS，应是DES的适应证。上述结果提示BMS的主要适应证是血管直径（≥3.0 mm）较大的A型和B1亚型病变［21］。

综上所述，植入BMS治疗ACS患者MACE、LST、VLST发生率较低，长期疗效和安全性较好。本研究为回顾性病例资料分析，尚不能分析不同血管直径、病变程度、病变性质和植入BMS直径、长度、多个支架串联植入与MACE的关系，这些问题将在进一步研究或做亚组分析中获得结果。

作者贡献：刘睿方、周玉杰、刘同库进行文章的构思与设计；刘睿方、徐方兴、周玉杰、刘同库、徐丽华、顾明、丁福祥、马鸿雁、赵东明、孙凤进行研究的实施与可行性分析；刘睿方、徐方兴、刘同库、徐丽华、顾明、丁福祥、马鸿雁进行数据收集、整理；刘睿方、徐方兴、周玉杰、刘同库、徐丽华进行结果的分析与解释；刘睿方、刘同库负责撰写论文，进行论文的修订；刘同库负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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