NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化相关性研究进展

池天鹤，孙经武，康文，吴雨卉，杜清，蒋双强

动脉粥样硬化（atherosclerosis）是一种多因素引起的慢性疾病，可导致心肌梗死和脑栓塞等缺血性心脑血管疾病的发生，主要病理特点是动脉血管壁上出现异常脂质堆积及炎性反应。迄今为止，其发病机制尚未完全清楚。1999年ROSS［1］提出动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病，此后越来越多的证据表明动脉粥样硬化趋向于一种炎性反应性疾病。动脉粥样硬化炎性反应中涉及多种炎性因子及炎性小体，其中NLRP3炎性小体是目前研究最多、最具代表性的炎性小体。本文就NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化的最新研究成果进行综述，探讨NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化的关系，为动脉粥样硬化的早期诊治提供新的方向。

1 NLRP3炎性小体简介

生物机体可通过固有免疫系统和适应性免疫系统识别和消除病原体，不同组织器官中的固有免疫细胞可以通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）的形式识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），进而促使免疫细胞应答并分泌相关炎性细胞因子［2］。新近研究表明，血管内皮细胞不仅是血液与血管壁的屏障，在一定条件下也可作为固有免疫细胞识别和吞噬病原体，促进自我防御和炎性反应发生［3］。目前，已发现的PRRs包括Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）、RIG样受体（RIG-like receptors，RLRs）、核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NOD-like receptors，NLRs）、AIM2样受体（AIM-like receptors，ALRs）以及C-型凝集素样受体（C-type lectin receptors，CLRs）等［4］。PRRs激活后可以在胞质内形成一种多蛋白复合体，即炎性小体，由受体蛋白、衔接蛋白ASC（一种凋亡相关的斑点样蛋白）和效应蛋白caspase-1前体组成。受体蛋白为炎性小体的核心成分，主要包括NLRs家族蛋白及PYHIN家族蛋白两大类。根据受体家族蛋白的不同，炎性小体可分为NLRs家族的NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7、NLRP12及PYHIN家族的AIM2、IFI16等［5］。NLRP3炎性小体是胞质内NLRs家族的一员，其由受体蛋白NLRP3、衔接蛋白ASC和效应蛋白caspase-1前体组成。NLRP3炎性小体激活后可使无活性的caspase-1前体转变为有活性的caspase-1，活化的caspase-1作用于白介素（IL）-1β和IL-18前体，促进其成熟、活化和分泌，进而引发机体的炎性反应［6］。

2 NLRP3炎性小体的激活

关于NLRP3炎性小体的激活过程，目前认为与两条信号通路相关。第一条信号通路是通过刺激细胞表面的TLRs，引起细胞内核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）激活，从而导致受体蛋白NLRP3表达上调［7］。第二条信号通路则是通过激活受体蛋白NLRP3及磷酸化衔接蛋白ASC的方式，引起NLRP3炎性小体复合物的形成。上述两条信号通路为NLRP3炎性小体激活直接途径。除此之外，还可以通过间接方式促使上述两条信号通路的激活。这种间接激活方式不仅可以作用于第二条信号通路，引起NLRP3炎性小体复合物的形成，同时还可以激活NF-κB，导致受体蛋白NLRP3表达增多。其主要机制包括：（1）钾离子外流：三磷酸腺苷（ATP）能够结合P2X7嘌呤受体，引起细胞膜表面钾离子通道开放，促使钾离子外流，细胞内低水平的钾离子会引起NLRP3炎性小体的激活［8］。（2）溶酶体破裂：胆固醇晶体等物质可使溶酶体结构破裂，促使组织蛋白酶B从溶酶体中释放出来。组织蛋白酶B可与受体蛋白NLRP3结合，激活NLRP3炎性小体［9］。（3）细胞外钙离子浓度增高：细胞外升高的钙离子可激活G蛋白偶联钙离子敏感受体介导的三磷酸肌醇信号通路，从而引起NLRP3炎性小体的激活。此外激活的G蛋白偶联受体信号通路会引起环磷酸腺苷水平降低，通过降低环磷酸腺苷也会进一步促进NLRP3炎性小体的表达［10］。（4）活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的升高：硫氧还原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）是NLRP3炎性小体活化所必需的物质，通过降低TXNIP的表达可抑制NLRP3炎性小体的表达。然而被NADPH氧化酶活化的ROS可以诱导TXNIP与NLRP3的结合，进一步激活NLRP3炎性小体［11］。同时钾离子外流、溶酶体破裂及组织蛋白酶B的释放均可以引起ROS的表达升高，激活NLRP3炎性小体［12］。NLRP3炎性小体的活化是多种机制共同参与的结果，单一作用机制不足以激活NLRP3炎性小体［13］。

3 NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化

炎性反应通常被认为是包括动脉粥样硬化在内多种疾病的一个关键因素。尽管某些慢性炎性标志物，如C反应蛋白（CRP）已被临床上用于预测动脉粥样硬化的发生［14］，然而炎性反应导致血管疾病的作用机制仍未完全阐明。随着科研人员对动脉粥样硬化炎性反应认识的深入，越来越多的证据表明NLRP3炎性小体在动脉粥样硬化炎性反应中具有关键作用。

3.1 NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化存在密切联系 NLRP3炎性小体可以调节caspase-1的激活，促进前体细胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成熟。既往研究已经证实，具有生物活性的IL-1β与无菌炎性疾病存在密切的联系，包括动脉粥样硬化性疾病［15］。另外，IL-18在载脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠模型中显示出促进动脉粥样硬化的作用［16］。2010年，DUEWELL等［17］首次证实NLRP3炎性小体在动脉粥样硬化中起着十分重要的作用，其将几种类型的骨髓（NLRP3-/-，ASC-/-及NLRP3-/-/ASC-/-型）分别移植进入Ldlr-/-受体小鼠体内，结果显示缺乏相关特异性骨髓细胞炎性分子小鼠的动脉粥样硬化斑块面积明显缩小。GAGE等［18］研究发现，ApoE-/-/caspase-1-/-双基因敲除与ApoE-/-单基因敲除小鼠相比，动脉粥样硬化斑块的面积及巨噬细胞浸润的程度均明显减小。然而MENU等［19］研究团队发现，ApoE-/-/NLRP3-/-、ApoE-/-/ASC-/-和ApoE-/-/caspase-1-/-双基因敲除小鼠同ApoE-/-单基因敲除小鼠相比，动脉粥样硬化斑块的大小或巨噬细胞浸润无明显差异。上述试验得出不同的结果，究其原因可能为动物模型喂养时间差异。前者喂养小鼠8周的高脂饮食，而后者喂养了11周的高脂饮食，长时间喂养造成组间差异性缩小。此后，为进一步明确NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化之间的确切关系，科研人员进行了大量的临床及基础实验研究。

ZHENG等［20］收集了36例接受冠状动脉旁路移植术（CABG）患者（试验组）的升主动脉组织标本，并通过肾捐赠方案收集到无动脉粥样硬化患者（对照组）的动脉组织标本，采用免疫组织化学法测定两组NLRP3表达，并通过Gensini评分评价冠状动脉粥样硬化的严重程度。结果显示，试验组主动脉中NLRP3表达明显升高，通过Spearman相关分析显示，主动脉中NLRP3表达水平与Gensini评分呈正相关。同时主动脉中NLRP3表达水平与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白（a）水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关。该研究结果表明，NLRP3在冠状动脉粥样硬化患者主动脉中过度表达，且其表达水平与冠状动脉病变严重程度、动脉粥样硬化危险因素具有相关性。

PARAMEL等［21］研究结果显示，动脉粥样硬化组与非动脉粥样硬化组相比，NRLP3炎性小体及其下游炎性因子的mRNA表达水平有显著差异，其中动脉粥样硬化组NLRP3、衔接蛋白ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA表达水平高于非动脉粥样硬化组。该研究结果表明，NLRP3炎性小体及其下游炎性因子在动脉粥样硬化病变的转录水平存在上调趋势。有症状的患者与无症状的患者相比，NLRP3的mRNA表达水平显著升高，然而衔接蛋白ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA表达水平并无明显差异。SHI等［22］选取具有动脉粥样硬化斑块的颈动脉和无动脉粥样硬化斑块的正常肠系膜动脉进行比较，结果显示，动脉粥样硬化组NLRP3炎性通路中的NLRP3、衔接蛋白ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18的表达水平升高；并且不稳定斑块与稳定斑块患者相比，NLRP3信号通路相关蛋白及基因的表达水平更高。

BANDO等［23］使用动物模型和人类受试者作为研究对象，证实了与生活方式有关的疾病可以促进NLRP3炎性小体在内脏脂肪组织中的活化。该研究表明，高水平的代谢危险信号物质（如胆固醇、尿酸盐结晶、活性氧等），可激活NLRP3炎性小体，这些物质通常存在于与生活方式相关的疾病当中。为进一步研究皮下脂肪组织中NLRP3炎性小体的活化是否与动脉粥样硬化的严重程度呈相关性，该研究通过提取72例患者的皮下脂肪，证实了皮下脂肪组织中NLRP3的活化与动脉粥样硬化的严重程度存在正相关。通过上述多项研究发现，NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化存在密切联系。

3.2 抑制NLRP3炎性小体表达可减轻动脉粥样硬化 WANG等［24］通过对ApoE-/-小鼠喂养高脂高蛋白饮食，建立高同型半胱氨酸血症小鼠模型表明，高同型半胱氨酸血症会引起小鼠NLRP3炎性小体的表达升高。同时为进一步明确NLRP3炎性小体的激活是高同型半胱氨酸血症所致的动脉粥样硬化的主要原因，研究人员通过给小鼠尾静脉注射NLRP3 shRNA病毒悬液，沉默NLRP3基因表达，沉默的NLRP3基因明显抑制NLRP3炎性小体的激活，降低了血浆中促炎性细胞因子的水平，减弱了巨噬细胞浸润，同时减轻了高同型半胱氨酸血症所致的动脉粥样硬化病变程度。另一个研究用相似的方法证实了上述观点，该研究给ApoE-/-小鼠喂养高脂饮食，然后向小鼠体内注射NLRP3病毒悬液沉默NLRP3基因表达，结果显示，沉默NLRP3基因可使动脉粥样硬化斑块进展减慢，同时提高动脉粥样硬化斑块的稳定性［25］。

TUMURKHUU等［26］发现，DNA糖基化酶OGG1可以减轻动脉粥样硬化病变的进展。为进一步明确NLRP3是否加速动脉粥样硬化，研究人员为构建骨髓嵌合体小鼠，分别从野生型、OGG1-/-型、OGG1-/-/NLRP3-/-型及NLRP3-/-型小鼠体内提取骨髓干细胞，骨髓移植进入Ldlr-/-受体小鼠体内，8周后给予高脂高蛋白饮食喂养12周。结果显示，与单独移植入OGG1-/-型嵌合体小鼠相比，移植入OGG1-/-/NLRP3-/-双型的嵌合体小鼠体内动脉粥样硬化病变区域显著减少，然而移植入OGG1-/-/NLRP3-/-双型与移植入NLRP3-/-单型嵌合体小鼠动脉粥样硬化病变区域无差异。

ABDERRAZAK等［27］发现，用高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠作为动脉粥样硬化模型，在同时敲除NLRP3基因后可减轻整个主动脉及主动脉窦部位的动脉粥样硬化斑块区域面积；另外，植物来源的化合物arglabin（小白菊内酯衍生物）可抑制NLRP3炎性小体的活性，并且显著降低IL-1β、IL-18和IL-1α的产生，即通过减少促炎性细胞因子的产生进而达到减轻动脉粥样硬化病变的作用。

VAN DER HEIJDEN 等［28］采用 NLRP3抑制剂 MCC950处理ApoE-/-小鼠4周后发现，小鼠的体质量、血糖、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油及总胆固醇的水平无明显变化，但动脉粥样硬化斑块的面积明显减少，表明MCC950可通过抑制NLRP3的表达达到治疗动脉粥样硬化病变发展的目的。LENG等［29］发现，糖尿病加速动脉粥样化硬化的形成机制涉及NLRP3炎性小体及其下游炎性因子的激活，降糖药达格列净可通过抑制ROS-NLRP3信号通路的激活，降低IL-1β和IL-18的产生，达到减轻动脉粥样硬化斑块的目的。为进一步研究饮食中多不饱和脂肪酸减轻动脉粥样硬化的具体作用机制，SHEN等［30］进行了相关研究，表明饮食中多不饱和脂肪酸可以抑制NLRP3炎性小体的激活，从而减轻动脉粥样硬化的发生。WANG等［31］发现，他汀类药物可以通过抑制NLRP3炎性小体的表达，从而减轻动脉粥样硬化。上述诸多研究结果可以显示，通过抑制NLRP3炎性小体表达可以达到减轻动脉粥样硬化的目的。

3.3 激活NLRP3炎性小体表达可加重动脉粥样硬化 酸性鞘磷脂酶（ASM）和神经酰胺相关膜筏在NLRP3炎性小体的形成和活化过程中起关键作用，可导致血管内皮功能障碍、血管炎症以及随之而来的动脉粥样硬化［32］。

氧化性低密度脂蛋白、胆固醇晶体等物质可引起NLRP3炎性小体的激活，从而促进动脉粥样硬化的产生［5］。ABDUL-MUNEER等［33］发现乙醇可诱导胆固醇的积累和结晶化，通过进一步激活NLRP3炎性小体的方式导致脑血管动脉粥样硬化的早期形成。

牙龈卟啉单胞菌已被证明能促进高脂血症动物动脉粥样硬化病变的发展［34］，为明确其具体发生机制，YAMAGUCHI等［35］发现了牙龈卟啉单胞菌可诱导NLRP3炎性小体的活化，从而导致持续的炎症和促进动脉粥样硬化的发生。由以上研究结果可以发现，通过激活NLRP3炎性小体表达可加重动脉粥样硬化的发生。

4 总结和展望

2011年RIDKER等［36］开展了一项历时6年的大规模、多中心的随机双盲临床研究，即IL-1β特异性单克隆抗体康纳单抗（Canakinumab）抗炎及抗血栓的疗效研究（Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study，CANTOS），2017年公布的结果表明，康纳单抗可显著降低目标人群的心血管事件发生。该研究不仅证实了动脉粥样硬化炎性学说，同时明确了抗炎成为治疗动脉粥样硬化等心血管疾病的新途径。NLRP3炎性小体及其下游炎性因子作为动脉粥样硬化炎性反应的核心成分，通过开发其相关特异性抑制药物，将成为治疗动脉粥样硬化等心血管疾病的新方向。

本文文献检索策略：

PubMed数 据 库：（1） 以 atherosclerosis and inflammatory disease为检索式，字段选择title；（2）以NLRP3 inflammasome and inflammatory response为检索式，字段选择All fields，时间限定2007—2017年；（3）以NLRP3 inflammasome activation mechanism为检索式，字段选择All fields，时间限定2007—2017年；（4）以NLRP3 inflammasome and atherosclerosis为检索式，字段选择All fields，时间限定2000—2017年；（5）以antiinflammatory therapy and atherosclerotic disease为检索式，字段选择title，时间限定2012—2017年。

作者贡献：池天鹤进行文章的构思与设计，撰写论文；孙经武进行文章的可行性分析及论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；池天鹤、康文、吴雨卉进行文献/资料收集；杜清、蒋双强进行文献/资料整理。本文无利益冲突。

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