肠道菌群对中枢神经系统疾病影响的研究进展

吴孝军，朱路文，叶涛，李宏玉，陈玉宏，唐强

1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨市150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨市150001

肠道菌群是指人类胃肠道内寄居的种类繁多、数量巨大的微生物的总称。肠道内定植的菌群与人体长期处于共生关系，相当于宿主的一个功能器官。健康肠道菌群具有改善代谢、抗炎、抗氧化、调节机体免疫、降压等功效。近年来，越来越多的研究发现，肠道菌群可通过神经递质、内分泌、免疫以及代谢途径参与肠道和中枢神经系统(central nervous system,CNS)的双向调节；大脑也可调节肠道菌群的结构组成，适应环境改变，维持肠内微生态平衡。这些发现逐渐形成一个新的医学研究热点，即“菌群-肠-脑轴”[1-2]。肠道菌群在中枢神经与胃肠道交互作用中扮演重要角色，影响CNS功能发育和相关疾病的发生[3-4]。

1 菌群-肠-脑轴

肠-脑轴是大脑与肠道之间由神经-内分泌介导的双向调节轴，将大脑的情感认知与外周肠道的功能紧密连接。肠-脑轴主要包括CNS、肠道内神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal,HPA)轴等结构，各系统共同参与对胃肠道和情绪的调节。肠道菌群可通过多种途径影响神经和胃肠功能，与脑、肠之间存在交互调控作用轴，即菌群-肠-脑轴[5-6]。研究表明，抗菌药物可有效治疗肝性脑病，证明肠道菌群与肠-脑轴存在相互作用。近年来发现，孤独症儿童肠道内普雷沃氏菌、粪球菌等菌种的丰度明显降低[7]。肠道菌群通过肠-脑轴影响宿主的应激、免疫和焦虑抑郁等活动，肠道菌群失调可通过肠-脑轴影响CNS疾病的发生发展[8]。

2 肠道菌群对CNS的作用机制

肠道菌群作为菌群-肠-脑轴的核心，是大脑、胃肠道相互调节的重要介质，可通过神经递质、免疫、内分泌以及代谢产物途径对CNS功能产生影响。

2.1 神经递质

肠道菌群能调节5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)、多巴胺(dopamine,DA)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和 γ-氨基丁酸(gama-aminobutyric acid,GABA)等神经递质，作用于宿主神经，进而对CNS产生兴奋或抑制作用。

膳食纤维经肠道菌群发酵，可产生代谢产物短链脂肪酸，通过肠-脑轴与大脑发生交互作用。短链脂肪酸可间接调节肠嗜铬细胞分泌5-HT，作用于CNS相应受体，对神经元具有保护作用[9]。肠道菌群可产生并调控NE、多巴胺等递质，改变大脑功能[10]。当肠道菌群失调时，BDNF表达降低；补充双歧杆菌后，BDNF表达增加[11]。

2.2 免疫

肠道上皮细胞和黏膜免疫细胞与特定微生物结合，可激活相关信号通路，参与宿主免疫细胞增生与凋亡。

肠道菌群参与调控Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)免疫应答，其释放的细胞因子是免疫途径中的关键因素。TLR4是重要的免疫识别受体，可经血脑屏障转运到脑内相关功能区[12]。双歧杆菌可产生TLR4所需配体，激活宿主天然免疫反应，促进炎性细胞凋亡，发挥脑保护作用。

肠道菌群引起肠道渗透性提高，细菌代谢产物可刺激宿主产生免疫应答，增加白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6等炎性因子表达。肠道菌群产生的IL-1、IL-6可与脑血管相应细胞的IL-1、IL-6受体结合，产生前列腺素，调节大脑活动和功能[12]。

2.3 神经内分泌

肠道菌群可调节肠道内分泌细胞，生成胃泌素、脑肠肽、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质酮等物质作用于脑。

脑卒中急性期，血浆中脑肠肽合成和释放异常，说明脑肠肽在急性脑血管疾病的病理生理过程中发挥作用[13]。肠道菌群与脑肠肽对维持肠道正常蠕动至关重要，肠道菌群变化将影响宿主脑内脑肠肽含量[11]。

2.4 代谢产物

肠道菌群产生的代谢产物也可直接与CNS交互作用。肠道菌群可产生一氧化碳、一氧化氮、硫化氢等代谢产物，改变血脑屏障细胞活性，调控信号分子合成，有利于小胶质细胞高效应对炎症反应。肠道菌群产生的神经毒性代谢产物，可经迷走神经进入中枢，影响大脑功能；生孢梭菌代谢产物3-吲哚丙酸可作为一种抗氧化剂发挥神经元保护作用[14]。

3 肠道菌群与CNS疾病

3.1 脑缺血

脑缺血是由于脑血液循环障碍引起局限性脑组织缺血性坏死以及脑软化性疾病。炎症反应是脑缺血病理生理过程中的关键环节，主要由外周免疫细胞(T淋巴细胞为主)介导[15]。免疫系统与定殖在肠道上皮的共生菌群可产生交互作用，是维持免疫细胞正常功能和生长发育的重要因素[16]。

人体胃肠道是免疫细胞聚集地，肠道内菌群也是人体最丰富的共生体。肠道菌群失调可影响调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)和IL-17+γδT细胞生成，且两者均被证实参与脑缺血过程[15]。γδT细胞多位于肠道上皮表面，主要发挥固有免疫功能[17]。当肠道菌群失调时，γδT细胞可分泌大量IL-17，并趋化髓样细胞，进一步加重脑缺血[18]。Benakis等[19]发现，用抗生素处理过的短暂性大脑中动脉闭塞小鼠模型，梗死面积明显减少。

3.2 帕金森病

帕金森病是一种以中老年人为主要发病群体的神经系统变性疾病，临床表现为手脚震颤、运动缓慢、身体僵硬。帕金森病最早可能发生在胃肠道，然后通过迷走神经系统传播到大脑。对数万名胃迷走神经切断术后患者进行跟踪调查，发现手术治疗20年后，帕金森病发病率降低50%；研究者认为，迷走神经是联系胃肠道病变与神经性病变的重要纽带，是早期诊断帕金森病的重要标志[20]。研究还发现，帕金森病患者肠道普雷沃菌科数量明显低于正常对照组；肠科杆菌与步行困难、姿势不稳的程度呈正相关，表明肠道菌群参与帕金森病发病，并与运动表现相关[21]。

3.3 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)

AD是一种隐匿性发病、进行性发展的中枢神经退行性疾病，临床表现为进行性认知功能障碍和行为障碍。肠道菌群中的蓝藻菌产生具有强烈毒性的β-N-甲胺基-L-丙氨酸，使大脑神经功能严重退化，是诱发AD、帕金森病等神经退行性疾病的关键因素[22]。肠道菌群失调会减少GABA、BDNF在脑内的表达，导致CNS功能紊乱，产生性格改变、认知障碍，甚至诱发AD[23-24]。Bhattacharjee等[25]指出，乳酸菌和双歧杆菌作为肠道有益菌群，能促进谷氨酸生成，增强认知功能，有效降低AD发病率。肠道菌群失调导致组织中胰岛素含量升高，促进淀粉样蛋白合成，并产生破坏性沉积斑，进而导致AD发生[26]。肠道菌群也可调节色氨酸代谢，影响5-HT含量；代谢产物短链脂肪酸可作用于肠内分泌细胞，产生血清素[9,27]，维持神经递质平衡。

3.4 多发性硬化(multiple sclerosis,MS)

MS是一种免疫介导的慢性炎症性脱髓鞘病，临床表现因神经纤维髓鞘受损程度而异。MS的发病与遗传、免疫和环境等因素关系密切[28]。肠道菌群在神经脱髓鞘疾病中发挥重要作用，是介导MS发生脱髓鞘炎症反应的关键因素[29]。MS患者肠道菌群结构较正常人有明显差别，其中古生菌明显增高，厚壁菌门明显减少，这一变化具有潜在的致炎作用；在儿童MS患者发病早期，与感染有关的肠道菌群明显增多，而优杆菌和棒状杆菌则减少[28]。益生菌类的微生态制剂可抑制MS病程发展，改善疾病预后[30-32]。Riccio等[33]指出，适量运动与合理饮食能有效维持肠道菌群的结构多样性，具有延缓MS复发的作用。

3.5 肝性脑病

肝性脑病是一种继发于严重肝病后，以全身代谢紊乱伴CNS功能失调为特点的综合征，临床症状常以意识障碍、行为失常和昏迷等表现为主。肝性脑病的发生与肠道屏障功能和肠源性因素有关。在肝性脑病患者的粪便中，致病菌群数量明显增加，而毛螺菌等有益菌群数量明显减少[34-36]。感染幽门螺杆菌后，肝性脑病患者体内血氨与血浆内毒素水平明显增加，抗幽门螺杆菌治疗成为预防肝硬化向肝性脑病转变的有效手段。益生菌和乳果糖能有效减轻肝性脑病患者的神经精神症状，改善生活质量[37]。利福昔明对肝性脑病疗效较好，机制为抑制肠道有害菌群，降低血氨和内毒素对人体的破坏[38]。虽然Dhiman[39]指出，益生菌治疗肝性脑病的相关研究数据可能存在严重误差，但近年来多数研究均表示，益生元、益生菌等微生态制剂有益于肝性脑病患者预后[40-41]。

3.6 精神疾病

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一种典型的神经发育性障碍。患者多数伴有胃肠道功能失调症状，原因多源于肠-脑轴功能紊乱[42]。在孤独症小鼠肠道内，脆弱拟杆菌的数量明显降低；患病小鼠出现精神紧张、社交恐惧，并伴有肠道疾病症状；可通过喂食脆弱拟杆菌改善其孤独症症状。表明ASD与菌群-肠-脑轴之间存在密切联系。

精神疾病的发生与神经、免疫和内分泌失调关系密切。CNS的5-HT能和HPA轴改变是精神疾病发生的神经病理基础[43-44]。肠道菌群可调控宿主的HPA轴[45]和色氨酸代谢[46]，与精神疾病的产生可能有关联。重度抑郁症患者体内促炎因子表达升高，可能是肠道菌群与肠-脑轴交互作用的结果[47]。

4 肠道菌群失调的治疗

4.1 粪便微生物移植(fecal microhiota transplantation,FMT)

通过提高肠道有益菌的数量，恢复肠道菌群正常组成，是治疗肠道菌群紊乱的有效手段。动物实验与临床研究均表明，益生元和益生菌类制剂对常见的肠内外相关疾病具有防治作用，其机制与直接抗菌效应、免疫调节、维持黏膜屏障完整性有关[48]。

FMT是一种以恢复肠道菌群平衡为目标的微生物靶向疗法。慢性便秘的MS患者在接受FMT治疗后，运动功能增强[49]。60例慢性疲劳综合征患者FMT治疗后，一半以上疲劳和嗜睡症状得到显著改善[50]。Xu等[51]发现，孤独症患儿FMT治疗后，临床症状明显减轻。

尽管如此，FMT推向临床还需要更多科学依据，建立更加完善合理的治疗策略[52]。

4.2 运动训练

运动与肠道菌群之间存在交互作用，运动可通过改变肠道菌群的结构，影响人体健康状况。Matsumoto等[53]证明，运动训练可改变肠道菌群结构，导致促短链脂肪酸合成类菌门增多。男性橄榄球运动员的肠道菌群种类较不经常运动的健康男性明显增加，其中阿克曼菌增多明显，其具有保护消化道黏膜屏障和预防肥胖的重要作用；来自“美国胃肠道工程”的研究也有相类似发现，经常运动的志愿者，肠道内菌群多样性较为丰富，而多样性增加是健康肠道环境的重要标志[54]。

4.3 中医药

肠-脑轴的发现为研究中医药治疗神经系统疾病作用机制提出新的思路，基于脑肠互动的研究成为关注焦点。

口服中药进入消化道与肠道菌群直接接触，可调节肠道菌群的结构与组成。补益类中药可促进肠内相关益生菌的生长与繁殖[55]，而清热解毒类中药则具有抑制有害菌生长、繁殖的作用[56]。中药的多糖成分能改善肠道微生态，促进益生菌生长，发挥益生元的作用[57]。

针灸可有效调节胃肠运动和分泌功能[58]，其机制与调节胃肠免疫反应[59]、促进胃肠道运动[60]、改善肠道菌群结构[61]、调节脑肠肽产生[62]等因素密切相关。推拿中的捏脊法具有培元气、调阴阳、和脏腑的作用[63]，能较好改善脾虚症状，使脾虚大鼠体质量明显上升，改善肠道菌群的紊乱[64]。

5 小结

肠道菌群参与肠-脑轴间的交互作用，并构成菌群-肠-脑轴。肠道菌群可通过神经、免疫、内分泌及代谢产物等途径，对宿主大脑和行为产生影响，明确菌群-肠-脑轴对大脑功能及行为影响的具体作用机制，有利于我们更好了解和应用肠道菌群，改善肠道菌群微环境的疗法有望成为防治一些CNS疾病的有效措施，相信基于菌群-肠-脑轴的CNS疾病治疗策略将广泛应用于临床。

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