应激对大脑的差异性影响及其意义☆

张月 苏允爱 李继涛 司天梅

应激，是指机体在内环境遭到破坏时或者对预期威胁信号所做出的非特异适应性反应。机体的应激反应主要依赖于交感—肾上腺髓质系统和下丘脑—垂体—肾上腺皮质 （hypothalamic-pituitary-adrenocortical,HPA）系统的调控。在生命的各个阶段，暴露于应激都可能会对大脑的结构以及精神健康产生影响。这种特定影响主要与遭受应激的生命阶段（发育阶段）、应激强度、持续时间以及早年的应激经历与遗传因素有关。由于大脑不同脑区的发育、成熟和衰退时间不一致，因此，不同生命阶段遭受的应激对大脑的影响存在差异性。本综述旨在从基础研究和临床研究两个方面，总结不同生命阶段的应激对大脑、认知和行为的影响以及对临床研究的启示，进而为研究应激相关的神经精神疾病提供重要参考依据。

1 前额叶皮质、海马和杏仁核的发育时间点存在差异

人类在出生时，HPA轴处于高应答状态，应激源通过激活HPA轴来合成和分泌糖皮质激素 （糖皮质激素在啮齿类动物主要为皮质酮，在非人灵长类和人类主要为皮质醇），糖皮质激素进入血液循环调节机体做出应激反应[1]。该阶段大脑的发育尚未完成。其中，海马体积在出生后2年左右开始急剧增长，而杏仁核体积的增长速度较慢并一直持续到二十多岁，前额叶则主要在8～14岁完成发育。而与之相对的，人类不同脑区衰退的时间点也存在差异。其中，男性海马体积减少从二十多岁开始，而女性由于雌激素的保护，在四十岁左右才发生海马体积的少；在六十多岁开始出现杏仁核体积减少[2]；而前额叶不同亚区受年龄影响发生衰退的情况存在差异[3]。

不同物种之间神经系统的发育点也存在很大差异。羊、豚鼠以及灵长类动物的神经系统发育主要在胚胎期完成，因此它们出生时神经系统就已经发育得比较成熟，而大鼠、小鼠等啮齿类动物在出生后，中枢神经系统继续发育。研究表明啮齿类动物在出生后几周内遭受应激与人类孕期最后3周内遭受应激对神经系统发育产生的影响基本一致[4]。

2 早年应激

早年负性应激，即生命早期（包括出生前期、婴儿期、幼儿期、儿童期）经历的各种负性应激，包括生理和心理的各种不良事件。由于此时大脑正处于快速发育的关键时期，所以对应激非常敏感。因此，早年负性应激会对机体产生持久的、广泛的、不可逆的损害。

2.1 出生前应激 动物实验研究表明出生前期遭受应激会对大脑及HPA轴均产生影响。怀孕母体遭受一次或多次应激后，会导致母体的糖皮质激素分泌增加。糖皮质激素对大脑成熟非常重要，抑制或升高糖皮质激素均会破坏大脑的发育和功能。对孕鼠注射糖皮质激素后，该激素会通过胎盘到达胚胎，并延迟其子代髓鞘的形成、神经胶质细胞发育，特别是影响神经元的结构以及突触的形成，并抑制神经元生成。因此，出生前应激会通过影响母体激素水平对胎儿的大脑发育以及HPA轴的反应性产生影响。出生前应激对成年期的行为影响主要有三个方面：①成年期个体学习能力下降；②成年期个体焦虑样和抑郁样行为增加；③产前应激会影响多巴胺系统发育，进而导致成年期个体药物滥用敏感性增加[5]。

与基础研究一致，临床研究显示，怀孕期间母亲经受精神应激或不良事件以及接受外源性糖皮质激素注射，会对子代的神经发育产生长期影响，进而会导致子代儿童期发育和行为异常，如不爱交际、轻率行为、多动症，睡眠障碍以及部分精神障碍等[6]。

2.2 出生后应激 出生后应激包括婴儿期、幼儿期、儿童期遭受的应激。研究发现经历早年慢性应激的小鼠血浆糖皮质激素水平增高、躯体生长减慢，而且新生期和成年期的海马神经元树突形态以及突触可塑性相关蛋白的表达量均发生明显改变，提示早年应激对海马神经发育既具有近期效应，也存在远期效应[7]。同时，早年应激对前额叶的发育也产生不良影响。研究发现早年慢性应激会导致小鼠内侧前额叶第V层锥体神经元顶树突的长度和复杂程度显著降低，且该效应一直持续到成年早期。此外，早年应激会引起小鼠的焦虑样行为增加以及认知功能破坏[8]。

早年慢性应激是多种精神疾病的重要风险因素之一。国外研究表明，缺乏父母关爱的儿童发育过程中出现行为和精神障碍的几率要比正常儿童高[9]。需要注意的是，与缺乏父母关爱所导致的糖皮质激素水平增高相反，经历过严重分离应激（如父母遗弃）的孩童，其糖皮质激素的基础水平反而降低[10]。研究还发现早年负性经历会增加个体成年期的情绪问题以及躯体症状的数目和严重程度等[11]。

3 青少年期应激

青少年期是大脑发育的重要阶段，特别是额叶皮质。一方面，此阶段神经系统的结构和功能均发生显著改变，表现出极高的神经可塑性，但另一方面，高度可塑性也使得这一阶段的神经系统发育尤其容易受到外界干扰的影响，如各类社会、生活的负性应激等，进而对个体的神经系统发育造成长期影响。

青少年期的啮齿类动物遭到应激时，HPA轴会长期处于激活状态，而且糖皮质激素的水平延迟增高，分泌过程延长[5]。这可能与青少年期动物负反馈调节机制未发育成熟有关。研究表明青少年期遭受应激对机体造成的影响会延长到成年期，在成年期再次经历应激后机体出现焦虑、抑郁等情绪障碍的几率增加[12]。上述研究结果说明，在青少年期遭受应激对大脑发育以及HPA轴的影响比在成年期遭受应激产生的影响更严重。青春期大鼠遭受慢性不可预期性应激会导致动物成年期后出现海马体积减小和认知功能损害[4]。社会性应激是青少期应激刺激的主要类型，青少年期小鼠经历社会应激会显著破坏其成年以后前额叶依赖的认知灵活性和降低前额叶脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的表达量[13]。

研究表明有早年负性经历的个体在青少年期表现出前额叶灰质体积以及前扣带回皮质体积减少[14]。同时，临床研究提示，与起病于成年期的患者相比，起病于青少年期的抑郁症患者疾病复发以及共患其他精神障碍的几率更高，社会功能和日常生活受损更严重，自杀企图和行为显著增加[15]。

4 成年期应激

成年期神经系统的发育已经开始趋于稳定，但对应激还是具有易感性。与生命早期遭受慢性应激或强烈应激会对动物大脑和行为产生长时程的影响不同，成年期动物即便是遭受慢性应激也会在应激结束后几周内恢复。这提示个体开始对应激造成的损害具有部分调节能力。

对成年期啮齿类动物应激的研究包括急性应激和慢性应激。急性应激的作用主要取决于糖皮质激素升高水平，轻度升高可以增强海马相关的学习和记忆能力，而长时间、高水平的升高则会损害海马的正常功能[16]。这种糖皮质激素水平与认知功能之间的倒U形曲线关系，可能是由于动物面对急性应激时，为了提高自身警觉性和学习能力所做出的适应性改变。而慢性应激会导致啮齿类动物海马CA3区和齿状回锥体神经元的树突萎缩，神经元生成减少，进而对其参与调节的空间记忆能力造成损害，这些变化需要经历几周的持续应激才能形成，并在应激结束后10 d左右恢复正常[1]。

人类学研究也已经证实成年期经受慢性应激对大脑内糖皮质激素受体的基因表达以及其后期的加工修饰产生显著影响，增加了个体对糖皮质激素的易感性[17]。此外，大量研究证实抑郁症患者体内糖皮质激素的基线水平增高，糖皮质激素会通过使线粒体失活以及触发凋亡机制等导致神经元异常死亡，突触功能丧失，进而导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病[1]。

5 老年期应激

老年个体多伴随着认知功能的减退，并且罹患各种神经退行性疾病的可能性增加，同时，老年个体因体内激素水平改变以及生理功能衰退，对应激的敏感性也相应增加，因此老年期间应激对个体精神状态也具有较为重要的影响。

动物研究结果显示，约有30%的老年大鼠基础糖皮质激素分泌过多，如果成年大鼠长期暴露于高剂量糖皮质激素，它们会与老年大鼠一样，出现记忆损害和海马体积减少；反之，如果人为地使成年大鼠的糖皮质激素维持在较低水平，则可以有效预防它们到老年之后出现的记忆损害和海马萎缩[5]。这可能与糖皮质激素的神经毒性假说有关，即长期暴露于应激激素会降低神经元的耐受能力，从而增加神经元对其他毒性物质或者日常损耗时发生损害的几率。

临床研究提示老年健康人群的日间糖皮质激素水平要高于年轻个体。一项纵向研究显示老年人的糖皮质激素水平与海马体积和记忆能力呈负相关[18]。此外，还有研究表明应激与老年个体前额叶的体积也呈负相关，尤其是腹外侧和背外侧前额叶[19]。

6 总结与展望

综上所述，应激在不同生命阶段对机体造成影响的具体机制不同，这为我们在不同发育时期预防各种应激的负性影响，并针对应激的负面效应进行干预提供了更多思路。同时，越来越多研究证明应激对个体产生的影响并不完全是负性影响，应激经历对个体再次面对应激时的敏感性造成影响的机制比较复杂，目前主要有两种学说，一种是多重打击学说，即认为随着早年经历应激的次数增加会增加个体在成年期遭受应激时发展为情绪障碍的几率[12]，而另一种匹配假说则认为，早年适当的负性应激会提高人们在成年之后面对相似应激时的反应和耐受能力，达到较好的适应状态[20]。这两种假说看似矛盾，但应激对机体所造成的影响是多种因素相互作用的结果，每种假说都应该结合个体具体的遗传背景、生长环境以及性别等因素综合考虑。

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