双相情感障碍不同阶段血清尿酸水平分析☆

张喜梅 范宏振 石夏明 李净 张房坊 王志仁 王绍礼 谭云龙

目前已有大量研究结果支持嘌呤系统功能紊乱在双相情感障碍（bipolar disorder，BD）病理生理机制中的作用[1-2]。尿酸（uric acid，UA）是嘌呤代谢的关键含氮终产物，承担人体高达60%清除自由基活性的任务，中枢和外周血尿酸水平有很强的正相关[3]，因此监测血清尿酸水平可间接反映中枢神经系统嘌呤代谢情况[4]。近年来大量研究发现BD患者尿酸水平明显高于健康对照或其他精神疾病患者[1,5-6]，目前比较一致的结果是BD躁狂发作与尿酸高水平具有相关性[2-3,7]，而BD抑郁发作尿酸水平研究结果各异[1,8-9]。且目前已有的研究大多为横断面分析，不同疾病阶段纵向比较较少。本研究对BD患者不同临床相及治疗前后尿酸水平比较，同时纳入抑郁症患者、正常对照进行比较，以进一步探讨尿酸在BD发病机制中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 患者组 BD组和抑郁症组来自北京回龙观医院2015年7月至2016年9月住院患者。入组标准：①符合 《国际疾病与相关健康问题统计分类 》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）BD 或抑郁症（首发或复发）的诊断标准，且住院期间经过三级查房未更改诊断；②若已出院，则出院时疗效评定为明显好转或治愈，若在院患者，则出院时杨氏躁狂量表 （Young mania rating scale，YMRS）评定小于7分，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）（17 项）评分小于 7 分；③年龄18～60岁。排除标准：①伴有其他精神疾病、神经系统疾病；②患有痛风或有痛风病史；③妊娠期或哺乳期妇女；④药物、酒精或物质滥用者；⑤住院前12周内或住院期间服用免疫调节剂、抗氧化剂；⑥出院时更改诊断，或住院不满6周；⑦糖尿病、高血压患者，或正在服用可能影响尿酸水平的药物，如降糖药、降脂药；⑧出院时疗效为无效。共纳入BD患者183例，其中双相躁狂发作116例，双相抑郁发作52例，双相混合发作15例，男性84例，女性99例。纳入抑郁症患者88例，其中男性30例，女性58例。

1.1.2 对照组 来自同期我院职工及周边社区居民。入组标准：①无重大躯体疾病或遗传性疾病；②年龄18～60岁；③无精神病史及精神疾病家族史。排除标准：①妊娠期或哺乳期妇女；②药物、酒精或物质滥用者；③入组前12周内服用免疫调节剂、抗氧化剂；④糖尿病、高血压患者，或正在服用可能影响尿酸水平的药物，如降糖药、降脂药；⑤患者痛风或痛风病史。共纳入130名对照，其中男性45名，女性85名。

所有入组对象均签署知情同意书。本研究获得北京回龙观医院伦理委员会的批准。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料的收集 通过我院电子病历系统回顾性收集BD及抑郁症患者性别、入院时年龄、起病年龄、总病程、住院期间用药、入院时血清尿酸水平。入组时已出院患者从电子病历系统收集出院前后2周内血清尿酸水平；在院患者，出院前后 1周内进行 YMRS、HAMD（17项）评定及血清尿酸水平的测定。

1.2.2 血清尿酸水平的检测 住院患者生化系列检测均于清晨6:30～7:00抽取空腹静脉血5 mL，分离血清，采用Beckman Coulter全自动生化分析仪（型号AU5800）测定尿酸水平，计量单位为μmol/L。所有样本由专人测定，每一样本连续测定2次，结果取其平均值。本研究入院时及部分出院时尿酸数据来自于住院电子病历系统。对照组均于签署知情同意书的次日晨空腹抽取血标本于我院检测尿酸水平，检测方法同患者组。所有被试抽血前均禁食对尿酸有影响的食物，如海鲜、咖啡因等。

1.2.3 量表评定 采用YMRS、HAMD量表评估患者临床症状。研究开始前对3名研究人员进行量表的一致性培训，对3例BD躁狂发作患者和3例抑郁症患者评估进行一致性检验，组内相关系数（Intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.8。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0进行统计分析。病程为非正态资料，采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述。 三组被试目前年龄比较采用单因素方差分析，性别比采用χ2检验。两组患者起病年龄比较采用独立样本t检验，病程比较采用Mann-Whitney U检验，三组被试尿酸水平采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni法，考虑两组患者起病年龄及病程有统计学差异，两组患者尿酸比较进一步采用协方差分析 （以起病年龄、病程、性别作为控制变量）。BD患者急性期与缓解期尿酸比较采用配对t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 三组一般资料 BD组、抑郁症组和对照组间目前年龄 （F=1.99，P=0.14）、 性别 （χ2=5.502，P=0.06）差异无统计学意义。BD组与抑郁症组起病年龄（t=-3.56，P＜0.01）、总病程（Z=-4.16，P＜0.01）差异有统计学意义。见表1。

2.2 三组尿酸水平 在疾病急性期，三组被试尿酸水平存在组间差异（F=17.15，P＜0.01）；缓解期三组尿酸水平差异也具有统计学意义 （F=13.22，P＜0.01）。两两比较，急性期BD患者尿酸水平均高于急性期抑郁症及对照组 （均P＜0.01），缓解期BD患者尿酸水平高于对照组（P＜0.01）。进一步协方差分析，急性期BD患者尿酸水平仍高于抑郁症患者尿酸水平（F=13.20，P＜0.01）。 见表 1。

表 1 BD 组、抑郁症组和对照组一般资料、尿酸水平[（x± s）或 M（QL，QU）]

2.3 BD急性期不同临床相尿酸水平 BD三个临床相（躁狂发作、抑郁发作、混合发作）患者年龄（F=1.99，P=0.14）和性别构成比（χ2=0.90，P=0.64）差异无统计学意义，其尿酸水平差异无统计学意义（F=1.55，P=0.22）。 见表 1。

2.4 BD不同阶段尿酸水平 BD患者治疗前后（即急性期与缓解期）尿酸水平差异无统计学意义（t=-0.21，P=0.84）。 见表 1。

3 讨论

尿酸是由腺嘌呤及鸟嘌呤核苷酸在次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶及黄嘌呤氧化酶等的作用下生成，嘌呤通过影响神经递质的活动[4,10]可能参与各种神经精神疾病[11-12]的发生。当嘌呤代谢紊乱时，临床可表现为尿酸水平升高或降低，尿酸水平升高可能是嘌呤代谢增强的一个信号。痛风作为一种嘌呤类递质功能紊乱的疾病，其与BD的高共病性[13]以及别嘌呤醇（黄嘌呤氧化酶抑制剂，治疗痛风和高尿酸血症药物）对BD的辅助治疗作用[12,14]，支持嘌呤系统功能紊乱在BD发病机制中可能的作用。本研究发现BD组无论是急性期还是缓解期（出院时）尿酸水平均高于正常对照组，与目前大多国内外研究结果一致[15-16]。本研究同时纳入抑郁症对照，结果发现急性期BD患者尿酸水平也高于急性期抑郁症患者，提示BD患者存在嘌呤系统功能紊乱。

有研究认为尿酸可能是BD的疾病生物学标记物之一[6]，但也有研究认为尿酸水平可能只是BD躁狂相的一个状态依赖标记[3,7]，因此本研究进一步对BD不同临床相进行横向比较，结果发现，BD三个临床相即躁狂状态、抑郁状态、混合状态之间尿酸水平无统计学差异。这与ALBERT等[1]的研究结果一致，与MUTI等[7]的研究结果不同。结果的差异可能与研究对象纳入标准有关，本研究纳入的均为急性期住院患者，MUTI等[7]研究纳入的是门诊患者，包括稳定期患者，研究被试纳入时用的诊断工具差异也可能导致入组患者归属临床相有差异，且该研究中混合发作患者在纳入的BD患者中高达55.1%，这比文献报道[17]的混合发作构成比高几倍。同时结合本研究发现BD治疗前后（急性期与缓解期）尿酸水平无统计学差异，且均高于对照组，说明嘌呤系统功能紊乱可能贯穿疾病始终。这些结果进一步支持BD患者存在嘌呤系统功能紊乱。

有研究认为尿酸可能是单相抑郁和BD相鉴别的生物学指标之一[18]，本研究结果发现BD急性期尿酸水平显著高于抑郁症急性期尿酸水平，因此推测检测尿酸水平或许将有助于从抑郁症患者中早期甄别BD，对此有待于进一步研究。

本研究存在一定缺陷。首先本研究为回顾性调查，缺乏临床症状严重程度评分，如果能进一步分析尿酸水平与临床症状严重程度的相关性，将对BD与尿酸水平之间的关系提供更充分的证据。另外，由于血清尿酸水平可能是受许多生理和病理因素的影响[19-20]，因此还需要考虑其他影响尿酸水平的因素，如饮食习惯、咖啡因和酒精的摄入量，以及药物对尿酸水平的影响等[21]。此外，以往的研究表明，尿酸升高可能与严重精神障碍患者代谢异常相关[22-24]，而BD代谢综合征发生率明显高于一般人群[25-26]，本研究不能完全排除BD患者尿酸水平增加可能是由于代谢异常率更高，而不是嘌呤功能障碍等所致。因此要进一步澄清尿酸与BD的关系，未来的研究需大样本，尽可能地控制上述与尿酸相关的因素，这样结果将更客观，证据更充分。且进一步明确尿酸与BD的关系对双相障碍的早期识别、单相与双相障碍的鉴别及未来以嘌呤系统作为BD药物治疗靶点进行新药的开发都将具有很大的临床价值。

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