非小细胞肺癌表皮生长因子受体的靶向治疗研究进展

翁凡滨 张献全 孙贵银

近年来，对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的研究，一直是肺癌领域的热点。据统计，在非鳞状非小细胞肺癌患者中，大约有17%的白人携带EGFR突变基因，而这一比例在亚洲人群当中约为其3倍，其中大部分为从不抽烟的腺癌患者[1]。EGFR基因突变主要发生在 EGFR-TK,其中第19号外显子缺失(de119)及第 21号外显子(L858R)点突变是两种主要突变形式 , 占所有突变的90%[2-3]。EGFR-TKIs即是通过作用于这些突变基因抑制肿瘤的增殖或转移。然而，尽管EGFR靶向药物已经上市10余年，但仍有一些疑问有待解决。

一、EGFR-TKIs疗效的差别

目前，第一、第二代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼以及阿法替尼均已运用于临床，然而，当我们面对一位刚确诊为EGFR突变阳性的NSCLC患者时，我们该如何做出选择？虽然这三种药物的作用靶点均为EGFR，但是否因各自作用机制的不用而导致疗效上的差异呢?毫无疑问，明确此类问题对指导临床工作一定是有益的。

一项III期随机实验直接比较了吉非替尼和厄洛替尼的疗效，实验入组561例有过治疗史的肺腺癌患者，其中401例患者携带EGFR突变基因，结果显示，对于携带EGFR突变基因的患者而言，服用吉非替尼和厄洛替尼后的中位无进展生存期分别位8.3和10.0个月(HR, 1.093; 95%CI, 0.879 to 1.358;P=0.424)[4]，结果无统计学差异。另一项发表于2014年的回顾性病例对照研究也得出类似的结果。该研究共纳入242例曾经服用过吉非替尼或厄洛替尼的患者，其中63例患者接受上述两种药物作为一线治疗，结果仍然表明患者服用这两种药物后的中位无进展生存期及客观缓解率没有明显差异(median PFS, 11.7vs. 14.5 months,P=0.507; and ORR, 76.7%vs. 90.0%,P=0.431)[5]。这可能归因与这两种药物相似的分子结构以及作用机制。

阿法替尼是唯一被美国食品药品监督管理局批准，用于晚期NSCLC的第二代EGFR靶向药物。不久前，全球首个头对头比较第二代EGFR靶向药物阿法替尼与第一代药物吉非替尼作为一线治疗方案治疗晚期NSCLC的试验结果正式公布，阿法替尼组中位无进展生存期为11.0个月，吉非替尼组为10.9个月，二者相比有显著差异(HR 0.73，95%CI: 0.57～0.95，P=0.017)[6]。实验未给出存在这种差异的答案，但目前较为常见的观点包括:①吉非替尼/厄洛替尼可逆性的抑制EGFR通路，而阿法替尼不可逆的与ErbB家族同源二聚体及异源二聚体相结合，抑制下游信号的传导，这种对EGFR广泛的，不可逆的抑制应该与阿法替尼优于第一代EGFR靶向药物有关[7]；②阿法替尼对于携带发生于第18或第20号外显子上的少见突变类型的患者，仍是有效的[8]；③在目前可能的EGFR-TKIS发生耐药的机制中，Her-2的突变导致吉非替尼或厄洛替尼发生耐药已被发现[9]，但这种机制尚未在服用阿法替尼的患者中发现。

二、EGFR-TKIs毒副作用的差别

当我们在为患者选择合适的EGFR-TKIs时，不仅要考虑药物的疗效，还要评估药物对于患者的毒副作用，在两者之间达到平衡，才能使患者获益最大。所以，评估每一种EGFR-TKIs的毒副作用，对于患者的治疗同样是必不可少的。

LUX-Lung 8研究虽然是为了对比阿法替尼与厄洛替尼用于含铂化疗失败后晚期鳞癌患者二线治疗的疗效，但却是第一个直接对比阿法替尼与厄洛替尼两代EGFR-TKIs的临床研究。此研究共纳入了795例患者，大多数的药物副反应都较为轻微，很少因药物的毒副作用导致治疗中断。在阿法替尼组中，常见的药物副反应依次为腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎，而厄洛替尼组则为皮疹/痤疮、腹泻、乏力[10]。LUX-Lung 7研究虽未表明阿法替尼与吉非替尼因药物的副作用导致治疗中断的患者数量存在差异，但却提示两者最常见的副反应各不相同。例如，腹泻是导致阿法替尼组患者治疗中断最常见的原因，而在吉非替尼组则为肝功能异常及间质性肺炎[7]。

最近，一项最新的Meta分析比较了吉非替尼与厄洛替尼的安全性，研究共纳入了8项随机实验及82项队列研究，纳入患者数量达17 621例。结果表明，对于药物副反应导致药物使用剂量减少以及两种药物导致3/4级不良反应发生的机率，厄洛替尼组均高于吉非替尼组。而对于一些特定的药物副反应而言，两种药物亦存在差异，如吉非替尼组发生3/4级肝功能损害的机率大于厄洛替尼组，厄洛替尼组发生3/4级皮疹、腹泻、恶心呕吐的机率均高于吉非替尼组[11]。总的来说，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼都具有各自常见的药物副反应，必须通过充分权衡EGFR-TKIs对于特定患者的疗效以及副反应来选取最合适的药物。

三、基因突变类型对EGFR-TKIs疗效的影响

一些关于EGFR靶向治疗的临床研究表明，在服用EGFR-TKIs的患者当中，携带第19号外显子缺失突变(de119)的患者较携带第21号外显子点突变(L858R)的患者会获得更长的无进展生存期[12-13]，而另一些包括Ⅲ期临床实验在内的研究却宣称，对于接受EGFR靶向治疗的患者而言，不同基因突变类型的患者的疗效不具有统计学差异[14-16]。

例如，EURTAC的亚组分析表明，在服用厄洛替尼的EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中，携带第19号外显子突变(de119)的患者的中位无进展生存期优于携带第21号外显子突变(L858R)的患者(del19: 11 months, HR=0.30, 95%CI: 0.18～0.50,P<0.00; L858R: 8.4 months, HR=0.55, 95%CI: 0.29～1.02,P=0.0539)[17]。同样,LUX-Lung 6实验的研究结果也表明，对于服用阿法替尼的EGFR突变阳性的NSCLC而言，de119组较L858R组将获得更长的无进展生存期[18]。一项发表于2016年的Meta分析统计分析了包括4835例非小细胞肺癌患者在内的共26项临床实验的数据，结果仍然展现了de119组较L858R组在无进展生存期上的优越性[19]。

目前对于出现上述差异的原因及机制尚未明确，有几种观点值得关注和进一步证实。第一，de119与EGFR-TKIs的亲和力高于L858R。第二，携带第21号外显子突变(L858R)的患者发生第20外显子突变(T790M)的机率更高，而T790M与NSCLC患者服用第一代或第二代EGFR-TKI后耐药的发生密切相关[20]。总的来说，携带不同EGFR突变类型的NSCLC患者服用EGFR-TKIS后的疗效差异，提醒我们在未来的EGFR靶向药物的研究当中，需要根据基因突变类型的不同进行研究或实验的设计。

四、EGFR-TKIs耐药后治疗

在NSCLC患者服用EGFR-TKIs初期有效，服用一段时间后发生耐药的现象称为继发性耐药。继发性耐药最常见的机制为EGFR基因第20外显子发生了二次突变，导致EGFR 790位点上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。据统计，在服用第一代或第二代EGFR靶向药物且发生耐药的NSCLC患者中，超过50%的患者发生T790M突变。除此之外，还有一些原因导致继发性耐药，例如MET 基因扩增、HGF过表达、HER3磷酸化等[21-23]。

奥希替尼是第三代EGFR-TKI，也是首个获批上市用于经EGFR-TKI治疗失败后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药。AURA研究是奥希替尼在晚期NSCLC患者经第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中的一项多中心开放性Ⅰ/Ⅱ期研究，研究共纳入253例经EGFR-TKI治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。结果显示整体客观反应率(ORR)为51%。127例明确检测到T790M突变阳性患者的ORR为61%，中位无进展生存期(PFS)为9.6个月，61例未检测到突变的ORR为21%，中位PFS为2.8个月[22]。所以说，奥西替尼的研发与上市，对于经第一代或第二代EGFR-TKI治疗后发生耐药，特别是因发生T790M突变而耐药的患者而言，是极大的福音。

然而，对于服用奥西替尼的患者作进一步研究与随访，发现奥西替尼仍然面临耐药的难题。奥西替尼的耐药通常发生在服用后9～13个月，最常见的机制为EGFR的797位氨基酸发生突变(C797S)[24-25]。对于服用奥西替尼后耐药的患者，下一步治疗的选择变得十分艰难。研究者们研发出号称第四代的靶向药物EAI045，然而因其毒副作用以及其他在研发上尚未解决的问题，EAI045的研究暂未能进入临床实验阶段。另外，Brigatinib(AP26113)联合EGFR单抗治疗对奥西替尼耐药患者的研究，目前也仅在起步阶段。

吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼均可以明显改善EGFR突变阳性的NSCLC患者的预后，且三者的客观缓解率及无进展生存期均优于化疗。而其中，第二代EGFR-TKI阿法替尼的疗效较第一代EGFR-TKI吉非替尼及厄洛替尼更胜，存在差异的原因可能与两代靶向药物不同的作用机制和耐药机制有关。三种药物的毒副作用导致患者治疗中断的概率暂未发现具有明显差异，但各自常见的副反应并不相同。在携带EGFR突变基因的NSCLC患者中，与携带L858R突变的患者相比，EGFR-TKI可能使携带de119的患者获得更长的无进展生存期，具体机制有待进一步明确。当服用EGFR-TKI的NSCLC患者发生耐药后，若检测出T790M突变，第三代EGFR-TKI奥西替尼是最好的选择，61%的客观缓解率以及9.6个月的中位无进展生存期使得奥西替尼成为首个获批上市用于经EGFR-TKI治疗失败后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药。但当患者对奥西替尼产生耐药后，可供选择的治疗方式变得十分有限，还需付出更多的努力去探索有效的治疗手段。

参 考 文 献

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