抗白三烯治疗对重症哮喘患者肺功能和炎症细胞因子水平的影响

金明 朱海玲 李任翔 卢青

支气管哮喘(哮喘)是临床上发病率较高的呼吸道疾病之一，吸烟、慢性支气管炎以及空气污染等因素均为哮喘的独立危险因素，长期哮喘可导致肺心病、肺动脉高压的产生，临床预后不佳[1-2]。糖皮质激素联合支气管扩张剂可以有效缓解哮喘患者临床症状，特别是对于重症哮喘的患者，联合治疗对于患者咳嗽、呼吸困难以及胸闷等症状的缓解更为明显。但相关研究表明，糖皮质激素联合沙丁胺醇治疗重症哮喘患者的临床总有效率不足65%，且其中仍然存在5%左右的重症哮喘患者可继发急性心力衰竭以及肾功能衰竭而死亡，提示联合治疗存在的局限性[3- 4]。对于哮喘的基础研究表明，气道炎症在介导呼吸道高反应性方面具有极为重要的意义，而白三烯可以通过激活IL-6、IL-8等细胞炎症因子，进而加剧炎症反应、提高气道反应性[5- 6]。本研究旨在探讨常规哮喘治疗的同时联合炎症因子类拮抗剂对重症哮喘治疗的临床效果。

对象与方法

一、研究对象

选取2013年8月至2016年3月在我院接受治疗的重症哮喘患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥18周岁；②符合重症哮喘的诊断标准：休息状态下存在呼吸困难，呼吸频率>30次/min，脉率>110次/min，PEF昼夜变异率>30%，PaCO2>45 mmHg、PaCO2<50 mmHg、SaO2<91～92%；③无其他系统严重疾病者。排除标准：①存在呼吸系统其他严重疾病者；②不愿参与本项研究者。共纳入患者100例，其中对照组50例，男27例，女23例，年龄52～82岁，平均69.85岁，病程3～10年，平均(5.98±3.12)年；观察组50例，男26例，女24例，年龄55～82岁，平均70.01岁，病程4～10年，平均(6.03±2.99)年。两组患者的一般资料无差别，具有可比性。本研究经医院伦理委员会评审通过，且患者均知情同意。

二、治疗方法

对照组哮喘患者常规给予吸氧、镇静、纠正酸碱代谢平衡紊乱，两组患者均给予茶碱(江苏泰康药业有限公司生产，批号：Z20048495)0.5 g、地塞米松(南京扬子江药业有限公司生产，批号：Z20037494)10 mg加入100 ml 10%葡萄糖氯化钠溶液中静脉滴注，20～40 min内滴完，1次/d，连续治疗1个月；观察组患者在此基础上联合使用扎鲁司特(南京扬子江药业有限公司生产，批号：Z20048493)，口服，20 mg，1次/d，连续服用1个月。比较两组患者治疗前后肺功能、血清炎症细胞因子水平和生活质量的差异。哮喘生活质量问卷(asthmarelated quality of life questionnaire, AQLQ)评价两组患者治疗前和1个月后生活质量：该问卷包括35个条目，涉及活动受限、哮喘症状、心理状况、对刺激源的反应和对自身健康关心5个方面。治疗前12 h或者治疗后24 h内采用1～5分制计分，得分越高表明生活质量越好。采集空腹静脉血约5 ml并分作两份，一份自然抗凝后以以离心半径8 cm，3 000 r/min离心10 min，取上清液采用酶联免疫吸附法测定血清中IL-18、IL-6水平，检测试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作；另一份置于枸橼酸钠抗凝管内，加入hs-CRP检测试剂盒后，利用胶体金法检测hs-CRP水平，试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

三、统计学方法

采用SPSS 11.5软件进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差表示，并采用t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

治疗前两组患者的FVC、FEV1、MMEF和PEF无明显差异，治疗后，观察组高于对照组(P<0.05)，两组患者的FEV1/FVC水平无差别，见表1。

表1 两组患者治疗前后肺功能相关指标的比较

注：aP<0.05：与治疗前比较；bP<0.05：治疗后与对照组比较

两组患者治疗前IL-18、IL-6和hs-CRP水平无明显差别，治疗后，两组患者的IL-18、IL-6和hs-CRP均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清炎症细胞因子水平的比较

注：治疗前两组患者各指标比较：P>0.05；aP<0.05对照组治疗前后比较；bP<0.05观察组治疗前后比较

表3 两组患者治疗前后生活质量的比较

注：aP<0.05：与治疗前比较；bP<0.05：治疗后与对照组比较

治疗前两组患者的生活质量各项得分无明显差别，治疗后，观察组患者生活质量高于对照组(P<0.05)，见表3。

讨 论

支气管哮喘的病因相对较为复杂，各种因素导致的支气管上皮黏膜的病理改变，可以加剧气道的高反应性，导致患者出现 咳嗽、胸闷及呼吸困难等表现，重症哮喘患者呼吸困难等表现更为明显，持续数周或更长时间。重症哮喘对患者肺通气功能的影响，可导致动脉血氧饱和度的下降以及二氧化碳分压的上升，进而增加心血管系统以及肾脏等重要内脏器官的损伤，相关研究表明重症哮喘患者的病死率可达5%以上[7- 8]，特别是对于具有严重基础合并症的患者，重症哮喘患者的临床预后更差，3个月内的再次入院率可达15%以上[9]。糖皮质激素可以稳定肥大细胞、提升嗜酸性粒细胞膜的稳定性，降低细胞炎症因子的释放，减轻呼吸道黏膜损伤， 而支气管扩张剂如茶碱等可以缓解急性期哮喘患者的呼吸困难，降低呼气阻力、减少呼气做功，提高肺功能的代偿能力。然而一项汇集了155例重症哮喘患者的临床治疗效果的随访研究表明，糖皮质激素联合支气管扩张剂治疗重症哮喘的有效率不高，病情进展率可达25%～30%，病死率可达7%以上[10]。部分学者认为现阶段临床上常规治疗重症哮喘患者的局限性在于未能充分抑制呼吸道黏膜炎症损伤，肥大细胞、单核巨噬细胞等细胞膜表面的白三烯受体的激活，可以通过上调下游IL-6、IL-8以及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，从而加剧黏膜损伤、促进平滑肌痉挛，并增加呼吸道的高反应性[11-12]。

扎鲁司特是一种多肽性白三烯受体拮抗剂，可竞争性抑制白三烯活性，能够抑制cyc或者其他不同类型的炎症信号通路的激活，改善支气管痉挛表现[13]。相关研究已经证实，扎鲁司特在急性支气管炎以及急性发作的慢性阻塞性肺疾病中均具有重要的临床应用效果，但对重症哮喘的治疗的效果尚不清楚，本研究中观察组联合扎鲁司特治疗后的肺功能改善比对照组更为明显明显，治疗后PEF可上升至7.95±0.72 L/s。扎鲁司特抑制白三烯受体后，可以降低花生四烯酸的合成和释放，抑制嗜酸性粒细胞的激活，改善呼吸道黏膜血管的通透性并减轻平滑肌的痉挛表现，从而降低气道高反应性，改善通气功能障碍。Miligkos和Chen 等[14-15]分析了46例地塞米松联合扎鲁司特治疗重症哮喘患者的临床资料，发现扎鲁司特可以提高15%左右的临床治疗总体有效率，同时可以提高5%左右的FEV1/FVC，呼气峰值流速指标PEF可达8.0 L/s，这与本次研究的结论较为一致。但本次研究并未发现治疗后的FEV1/FVC的变化，这可能与呼吸末期峰值流速的测定偏移、治疗周期不足等因素有关。另外两组患者治疗后生活质量得分均增高，而观察组增高更明显，患者的活动受限、哮喘症状明显改善，同时气道对于应激原的反应性降低，心理状况更为健康。本研究中观察组联合白三烯受体抑制剂治疗后的血清IL-6、IL-8以及hs-CRP均明显下降，治疗一个月后的血清IL-6可下降至12.17±4.33 mg/L，而IL-8以及hs-CRP也存在不同程度的下降，提示扎鲁司特对于哮喘患者症状的改善作用可能与IL-6、IL-8等的抑制有关。

综上所述，抗白三烯药物扎鲁司特对重症哮喘有较好的治疗效果，可明显改善患者肺功能，提高其生活质量。扎鲁司特治疗重症哮喘可能与其抑制血清IL-6、IL-8以及hs-CRP的有关，后续研究可以进一步增加样本量探讨扎鲁司特联合治疗对于重症哮喘患者远期病死率、再次入院率等指标的探讨。

参 考 文 献

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