孟鲁司特钠联合布地奈德对小儿CVA的疗效分析

白容荣 周九菊 牛建华 王红芝 李庆

小儿咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma, CVA)表现为反复发作的咳嗽、哮喘和呼吸困难，是一种特殊类型哮喘，具有清晨或者夜间干咳加重，咳嗽时间持续长，遇外界刺激咳喘加剧等特点，严重影响患儿的生活质量[1]。研究表明，CVA发病因素与免疫学紊乱有关，多种炎性因子在其中起着重要作用[2]。本研究选取我院小儿科收治的116例患儿作为研究对象，观察孟鲁司特钠联合布地奈德对CVA患儿炎性因子及呼吸功能的影响，探讨小儿CVA的治疗方法，现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

选取2015年6月至2016年12月我科收治的CVA患儿116例，均符合CVA的诊断：患儿以夜间或清晨为主的慢性咳嗽，无明显喘息和呼吸困难，不伴有发热；查体胸部无呼气相延长及喘鸣音；胸部X线片和肺功能正常；支气管激发试验或舒张试验阳性，口服β2受体激动剂咳嗽明显减轻，停药后再度加重[3]。排除变态反应性支气管炎，慢性阻塞性肺疾患、呼吸系统感染引起的咳嗽、由刺激物引起的咳嗽。将以上116例患儿随机分成观察组和对照组各58例。观察组男32例，女26例，年龄1～8岁，平均(4.5±1.2)岁，病程为4～26个月，平均病程为(7.68±1.68)个月；对照组男33例，女25例，年龄10个月～7岁，平均(4.6±1.1)岁，病程为3～24个月，平均病程为(7.22±1.92)个月。两组患者年龄、性别、病情严重度无差异(P>0.05)。此研究得到医院伦理委员会论证，家属签署了知情同意书。

二、研究方法

对照组给予低流量持续吸氧、茶碱、β2受体激动剂等支气管扩张剂、口服氯雷他定辅助治疗，观察组在对照组的基础上给予雾化吸入布地奈德混悬液(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20030987)每瓶含布地奈德20 mg，每瓶200掀， 雾化吸人20 min/次，2次/d，孟鲁司特钠(杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字J20130047)，每日睡前口服1次，5岁用量4 mg/d，>5岁用量5 mg/d。两组均连续治疗3周。为减少布地奈德口腔黏膜的吸收应在雾化吸入后及时漱口及其他口腔护理。观察指标：①治疗效果，治疗1周内咳嗽消失为显效，治疗2周内咳嗽消失为有效，治疗2周后咳嗽症状无变化或加重为无效；总有效率=(显效+有效)/总例数×100%；②细胞因子，住院后空腹抽取肘静脉血 5 ml，放置于无需抗凝的无菌试管中，以离心半径8 cm，3 000 r/min 离心10 min，收集上清液，严格按试剂盒说明操作，酶联免疫吸附试验法(enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA)检测IL-4、IL-6、TNF-α、IgE指标水平，在治疗3周后再检测以上指标对照；③肺功能，采用日本CHesT-25F肺功能检测仪分别在鲁司特钠联合布地奈德治疗前后测定FEV1和 FEV1/FVC各3次，取3次测定的平均值，改善率>15%，绝对值增加>200 ml为阳性。

三、统计学方法

结 果

观察组与对照组临床治疗效果对比，显效(51.24%vs. 41.37%)、有效(44.82%vs. 43.10%)、无效(3.44%vs. 15.51%)。观察组治疗总有效率为96.55%显著高于对照组的70.68%，差异有统计学意义P<0.01。 同组治疗后的IL-4、IL-6、IgE比治疗前显著降低(P<0.01)，TNF-α(P<0.05)。且治疗后观察组各指标明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组患者治疗前后细胞因子的变化

注：本组治疗前后比较aP<0.01；两组治疗后比较bP<0.01，cP<0.05

观察组治疗后肺功能的各项指标改善情况明显优于对照组，且组间对比有差异 (P<0.01 )，见表2。

表2 两组患儿治疗后肺功能指标比较

注：本组治疗前后比较aP<0.01；两组治疗后比较bP<0.01

讨 论

CVA是儿科常见顽固性疾病，随着外界环境的复杂化更易发病。CVA是由支气管上皮细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞等多种细胞参与变态性疾病[4]。这些炎症细胞及其分泌的炎症因子会导致气道内反应增高，出现咳喘、呼吸困难等症状，长期发作会导致气道不可逆转的慢性炎症反应。因此，支气管哮喘急性发作时应选择恰当的方法缓解气道炎性反应，解除咳喘症状、减慢慢性炎症反应的发生。其治疗方法包括支气管扩张剂、全身激素、吸氧等治疗，但存在着疗效不理想，容易复发等缺点。

研究表明IL-6被巨噬细胞、单核细胞等活化而产生，其促进炎性细胞的黏附、游走、浸润，促进B细胞的成熟，从而进一步分泌IgG，IgA，IgE等细胞因子[5]。IL-4主要为活化的TH2细胞分泌，可刺激B细胞的增殖和分化以及IgE的产生，在CVA发病机制中起着重要作用。TNF-α是一种多效性的细胞因子，参与机体的生长抑制、炎症和免疫调节等作用，尤其是在肺部炎症时TNF-α过度表达，可直接或间接促进其他炎症因子分泌[6]。CVA患儿体内白三烯水平明显升高，表明白三烯与CVA的病因及症状存在一定联系[7]。以上细胞因子导致肺间质水肿、小支气管平滑肌痉挛影响了肺通气和换气功能，从而出现CO2潴留和低氧血症[8]。因此选择肺功能异常敏感的FEV1和FEV1%作为观察指标可及时了解病情的变化。

布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应使过敏活性介质的释放减少和活性降低。其减轻气道高反应性、减轻呼吸道的炎症反应、抑制支气管痉挛。 该药物经雾化吸入能够发挥良好的抗炎作用，针对患儿炎症细胞迁移进行有效抑制，有效抑制炎症细胞因子的形成，从而缓解患儿的临床症状[9]。布地奈德更适合局部应用，其雾化吸入后沉积在肺内，能够在气道内起到较好的药理作用，它是至今唯一被美国食品药物监督局批准的允许5岁以下小儿的吸入激素，其使用量小、安全性较高[10]。孟鲁司特是一种新型的口服强效非激素类抗炎药物，它对半胱氨酸白三烯受体具有较高的选择性和亲和力，可特异性抑制半胱氨酸白三烯受体，可以减轻气道炎性反应、降低毛细血管的通透性、减轻气道水肿、减少腺体黏液分泌等作用[11]。

孟鲁司特与吸入性糖皮质激素联合应用具有叠加、互补作用，它能减少单独用药的剂量，从而减少药物的不良反应[12]。孟鲁司特口服方便，起效快对患儿也有较高的依从性。王培养[13]认为糖皮质激素不能有效抑制半胱氨酸白三烯的合成和释放，即使是规范单纯吸入激素也难以达到有效治疗效果。孟鲁司特可有效抑制白三烯的合成和释放，两者联合能够在较短时间之内有效地控制病情，有利于控制哮喘发作[14]。

本研究采用布地奈德雾化吸入加口服孟鲁司特咀嚼片治疗，所选哮喘病例为本院就诊的患儿，家长重视、用药规范配合，具有较高的依从性，而且大部分患儿为刚刚确诊的哮喘患儿，结果具有较高的可信度。本研究结果显示，治疗后IL-4、IL-6、IgE及TNF-α水平均低于治疗前(P<0.05)，且治疗后观察组的炎性因子水平均低于对照组(P<0.01)；在治疗效果上，治疗后FEV1、FVC及FEV1%水平上升显著(P<0.01)，且观察组高于对照组(P<0.01)。这也和柳开典等[14]对80例患儿实施布地奈德联合孟鲁斯特治疗效果相一致。

综上所述，布地奈德联合孟鲁斯特治疗CVA能显著降低IL-4、IL-6、TNF-α、IgE等炎性细胞因子，改善患儿的肺功能，缓解小儿哮喘患者症状，有助于加快患儿的康复。

参 考 文 献

1 刘艳芳, 温艳, 李玉华, 等. 布地奈德联合1,25-二羟维生素D3对支气管哮喘儿童血清MMP-9和IL-10的影响[J]. 临床和实验医学杂志, 2015, 14(18): 1497-1499.

2 Holt PG, Strickland DH , Sly PD. Virus infection and allergy in the development of asthma :what is the connection[J]. Curr Opin Allergy Clin Immuno1, 2012, 12(2): 151-157.

3 洪建国. 不断提高儿童支气管哮喘的诊治水平[J]. 中华儿科杂志, 2008, 46(10): 721-723.

4 邹晖, 方秋红, 马迎民, 等. 支气管哮喘不同表型血清及诱导痰中生长因子水平的关系研究[J]. 中国全科医学, 2014, 16(36): 4301-4306.

5 严炜. 顺尔宁联合布地奈德对支气管哮喘患儿炎症因子及气流受限的影响[J]. 临床与病理杂志, 2015, 35(6): 960-964.

6 李维新, 刘敏. 孟鲁司特钠对哮喘慢性持续期患IL-2、肿瘤坏死因子及肺功能的影响[J]. 泰山医学院学报, 2010, 31(5): 364-367.

7 Shimoda T, Ohase Y, kishikawa R, et al. The fractional exhaled nitric oxide and serum high sensitivity C-reactive pruteiun levels in cough variautastlma and typical bronchial astlma[J]. Allergol Iut, 2013, 62(2): 251-257.

8 侯艳, 李继东, 薛庆亮, 等. 布地奈德分别联合异丙托溴铵和沙丁胺醇两种吸入治疗方法对慢性阻塞性肺疾病的疗效及不良反应比较[J]. 临床军医杂志, 2015, 43(2): 123-125.

9 李永梅, 宋梅, 杜吴. 布地奈德联合孟鲁司特治疗小儿支气管哮喘疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志, 2013, 22(32): 3567-3568.

10 张云, 张晓黄, 黄治华. 雾化吸入对小儿哮喘调节性T细胞及气道炎症的治疗效果[J]. 河北医药, 2016, 38(19): 2942-2944.

11 张本金, 吕有道. 孟鲁司特钠对小儿反复呼吸道感染患者免疫指标及促炎因子的影响观察[J]. 中国现代医药杂志, 2013, 15(8): 59-61.

12 王勇, 应秀娟. 小剂量糖皮质激素布地奈德吸入在支气管哮喘治疗中的应用[J]. 实用药物与临床, 2014, 17(2): 199-202.

13 王培养. 孟鲁司特钠联合沙美特罗替卡松治疗小儿支气管哮喘急性发作临床效果及对免疫因子的影响[J]. 中国妇幼保健, 2016, 31(22): 4758-4760.

14 柳开典, 刘万红. 布地奈德联合孟鲁斯特治疗小儿哮喘临床疗效及其对患儿肺功能影响的研究[J]. 数理医药学杂志, 2016, 29(9): 1344-1345.