妊娠期糖尿病与肠道菌群关系的研究进展

孙 璐， 李一卉， 袁庆新

南京医科大学附属第一医院内分泌与代谢科，南京 210029

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)发病率逐年增加，影响母婴健康。GDM的发生由多种环境及遗传因素促成。遗传背景及激素改变造成胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)；胰岛β细胞功能缺陷也参与其中。肠道菌群的基因组信息总和被称为肠道元基因组，作为控制人体健康的第二基因组,其与人体自身基因组共同影响着机体的生理代谢过程[1]。

近年来关于1型和2型糖尿病与肠道菌群的关系成为内分泌代谢领域的研究热点，GDM与肠道菌群的关系也受到重视。肠道菌群失调引起的能量过度储存及代谢性内毒素血症等参与GDM的发病。如何通过补充益生元、益生菌纠正肠道菌群失调，预防GDM的发生，以及弥补孕期单纯胰岛素治疗的不足，受到越来越多的关注。

1 GDM孕妇肠道菌群的变化特点

1.1 肠道菌群概述 肠道菌群是存在于人体肠道黏膜表面的细菌，影响人体的生理病理状态[2]。肠道菌群细胞数量(1014)约为人体细胞数量(1013)的10倍，总质量约为1.5 kg。数量如此巨大的细菌携带的基因数是人体自身基因数的100倍[3]。在生物分类门中，肠道细菌中绝大多数(90%)属厚壁菌门及拟杆菌门，其次是变形菌门，少量属于疣微菌门、放线菌门、梭菌、蓝藻菌门、螺旋体门、VadinBE97菌门和古生菌[4]。其中，厚壁菌门细菌由乳杆菌属、支原体、芽胞杆菌属、梭菌属等200多个菌属组成；拟杆菌门可分为3大类：杆菌、普雷沃氏菌及卟啉单胞菌，包括20多种菌属。双歧杆菌属放线菌门，约包括9个菌种及20个亚种，其中长双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌常见。Zhang等[5]对中国健康人群肠道菌群进行调查分析发现，肠道菌群中，有16个细菌属的相对含量大于1%，其中10个属于厚壁菌门及拟杆菌门，不同个体间两个优势菌门的比值差异较大，且与体质量无关；考拉杆菌属是中国人群肠道中含量最多且个体差异最大的细菌。

根据肠道菌群对宿主健康的影响可分为有益菌、有害菌及中性菌。有益菌指对人体有利而无害的细菌，如双歧杆菌和乳酸杆菌等；有害菌则指对人体产生危害的细菌，如变形杆菌、假单胞菌和韦氏梭菌等；中性菌又称条件致病菌，指在一定条件下对人体有害，数量控制于合理范围内则对人体不造成危害，如肠球菌、大肠杆菌及弧菌科等。正常情况下，肠道菌群处于平衡状态，与人体之间互利共存，起到保护和维持机体健康的作用。同时，肠道菌群也是一个动态变化的“器官”，易受饮食、运动、抗生素使用、压力甚至用餐次数等的影响[6]。一旦肠道菌群结构失调，则可能导致机体发生多种疾病，如肥胖、糖尿病、肝病、炎症性肠病、肠易激综合症、艾滋病、心脑血管疾病、神经精神性疾病等[7]。

肠道菌群多样性可分为α多样性和β多样性。前者指同一地点或群落中物种的多样性，是反映群落内部物种相对丰度的指标；后者指在不同地点或群落中物种组成的差异，是由各个物种对不同环境的不同反应造成的[8]。不同民族、地域、生活方式以及个体生理状态，均可对肠道菌群的多样性产生重要影响[9]。不同民族、城乡人群肠道菌群呈现明显聚类，如蒙古族城市居民肠道菌群多样性和丰度低于牧区牧民，藏族城市居民肠道菌群多样性和丰度高于牧区牧民[5]。

1.2 健康孕妇肠道菌群的变化 妊娠过程中母体出现一些代谢变化，如IR、血脂异常及高血压等。这些变化有利于母体适应妊娠生理状态，且能够为胎儿提供更好的生长和发育环境[10]。在妊娠这个特殊时期，肠道菌群的丰度、多样性及组成发生显著改变，可能与妊娠期间出现的相关代谢变化有一定关联。

Koren等[11]对健康孕妇粪便进行研究发现，随着孕期延长，约69.5%的孕妇肠道变形菌门丰度增加，57%的孕妇放线菌门丰度增加。其中，变形菌门与炎症相关，且T3期比T1期含有更多的炎症标记物，如肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)等；而厚壁菌门及拟杆菌门的相对丰度基本未发生变化。肠道菌群β多样性在T1期与非妊娠组相似，在T3期则明显比T1期和非妊娠组高，这样的变化可能与免疫和激素的改变相关，而与孕前体质指数(BMI)、GDM发展情况、孕产次数无关；T3期的高β多样性一直延续至产后，并发生在婴儿的肠道菌群；儿童4岁时的肠道菌群β多样性与其母亲妊娠T1期相似。同样，α多样性也不受孕前BMI和健康状态的影响，T1期的α多样性比T3期高。

也有与Koren等的结论不一致的观点，如文献[12]报道，孕期肠道菌群在受检人群整体没有明显变化。造成这种差异的原因可能与两组研究人群肠道菌群组成存在明显差异及研究方法不同有关。孕妇肠道菌群变化受妊娠前体质量及妊娠期体质量增加的影响，超质量的孕妇肠道中拟杆菌及厚壁菌门的葡萄球菌丰度显著高于正常体质量的孕妇[13]。

在小鼠粪便的研究[10]中发现，妊娠小鼠肠道中21种菌属的相对丰度明显改变，其中4种菌属丰度增加明显，相对丰度大于1%，包括黏液素降解菌、梭菌属、拟杆菌属及双歧杆菌属。黏液素降解菌的丰度在孕早期(小鼠孕0.5～5.5 d)最大，在中后期(10.5～15.5 d)下降一半；双歧杆菌属的相对丰度在妊娠开始时增加不明显，在小鼠孕5.5 d左右出现峰值，之后逐渐降至正常；拟杆菌属丰度在妊娠开始(小鼠孕约0.5 d)即增加，且整个孕期都维持相对较高的状态。有5类菌群相对丰度呈减少趋势，其中粪芽孢菌属和梭菌属(软壁菌门，丹毒丝菌科)及八叠球菌属(厚壁菌门，梭状芽孢杆菌科)在孕早期下降最明显。而厚壁菌门与拟杆菌门比例在整个孕期无明显变化，这与对人类孕期肠道菌群的研究结果一致。

1.3 GDM孕妇肠道菌群的变化 已有大量研究证实肠道菌群失调参与糖尿病的发病，并起着重要作用。Qin等[14]研究发现，2型糖尿病患者肠道菌群出现中度紊乱，一些常见的产丁酸盐细菌如罗氏菌属和柔嫩梭菌属丰度下降，而多种条件致病菌丰度增加；另外，维生素和辅因子合成相关细菌、有硫酸盐还原能力和抗氧化功能的细菌及黏液素降解菌发生显著变化，使宿主的异生物质代谢及氧化应激发生改变，进而导致糖尿病发病。通过16sRNA基因测序及定量PCR方法研究糖尿病患者粪便菌群发现，2型糖尿病患者的厚壁菌门、梭菌类、双歧杆菌丰度显著低于非糖尿病者，肠粪球菌、拟杆菌门及变形菌门稍多于非糖尿病个体；拟杆菌与厚壁菌比值以及普氏拟杆菌与大肠杆菌比值与血糖水平呈正相关，而与BMI无关[15-17]。

臧文娟等[18]的研究结果显示，2型糖尿病患者肠道内双歧杆菌含量较正常人群明显增加，原因可能为2型糖尿病患者在高血糖状态下，自身肠道菌群发生应激性改变，导致双歧杆菌数量明显增加，从而改善机体慢性炎症反应及代谢性内毒素血症，但这与上述研究结果相矛盾。由于肠道微生态系统复杂及研究方法的不同，各项关于肠道菌群的研究结果不尽相同。

GDM是指妊娠后首次出现的不同程度的糖代谢异常，其发病原因与2型糖尿病的发病机制相似。近年来，肠道菌群的改变与GDM发病的关系渐受关注。已有文献[11]报道，GDM孕妇肠道菌群的丰度在T1期最低，但菌群的组成无明显差异。孕妇肠道菌群β多样性的变化与健康状态无关，因此GDM孕妇肠道菌群β多样性从T1期至T3期的变化与正常孕妇相似。GDM对子代肠道菌群不产生消极影响，GDM和非GDM子代肠道菌群的α多样性无差异。有研究[19]对产后3～16个月的GDM患者和健康对照者的粪便进行16S rRNA测序，结果表明，无论GDM患者产后血糖是否正常，其厚壁菌门相对丰度均少于健康对照者，两组之间α多样性无明显差异。

目前对于GDM孕妇肠道菌群改变的研究相对较少，其与健康孕妇肠道菌群组成及多样性是否存在明显差异尚有争议，有待进一步研究。

2 肠道菌群在GDM发病中的重要作用

2.1 GDM的发病机制 GDM发病与IR及胰岛β细胞功能缺陷密切相关，而IR是最关键的发病机制。妊娠激素的改变、炎性及脂肪细胞因子参与GDM的发生、发展。

2.1.1 妊娠期母体激素水平改变 妊娠期孕妇胎盘泌乳素、雌激素、孕激素、孕酮及皮质醇等胰岛素拮抗激素水平增加，从而发生生理性IR；而孕妇对葡萄糖的摄取增加以及体质量的增加，加重了妊娠期的IR。β细胞需增加胰岛素分泌量以代偿不断加重的IR，当不足以代偿时，则发生GDM。有GDM病史或2型糖尿病家族史的孕妇，妊娠期IR更明显。

2.1.2 炎性及脂肪细胞因子作用 孕妇体内多种炎性及脂肪细胞因子分泌失调在GDM的发生、发展中扮演着重要角色。有文献[20-21]报道，与正常孕妇相比，GDM患者血清中瘦素、C反应蛋白(CRP)、TNF-α及IL-6水平显著升高，脂联素水平则明显降低，导致高胰岛素血症及IR；而血清抵抗素的变化及作用仍有争议。IL-6升高到一定水平，可损害胰岛β细胞的分泌功能。TNF-α除了通过各种途径引起IR，还可直接导致胰岛β细胞损害。血清CRP、TNF-α可能作为GDM的预测因子，而脂联素水平降低可能是GDM的独立危险因素。

2.2 肠道菌群对GDM发病的作用 肠道菌群通过影响人体能量平衡，促进脂肪合成和存储，使机体营养过剩，引起肥胖及IR。人体本身不能消化的植物多糖可被肠道细菌降解为短链脂肪酸，其对肠上皮细胞有营养作用，且能进入血液为机体供能；肠道菌群的产物能减慢肠道蠕动，使营养充分吸收。各种因素导致的肠道菌群失调，如厚壁菌门、双歧杆菌数量减少，革兰氏阴性拟杆菌、变形杆菌增加，可能导致肠道屏障破坏，增加黏膜通透性，使脂多糖(LPS)入血，而LPS是革兰阴性菌表面细胞壁成分，可促进炎症因子产生，进而引发系统性低度慢性炎症，干扰胰岛素信号转导，引起IR[22]。但肠道菌群破坏肠道屏障，导致IR的具体机制仍不清楚。

此外，肠道菌群刺激机体免疫系统产生炎症因子，其可能通过多种途径导致胰岛β细胞结构受损与功能障碍，促进β细胞凋亡，引起胰岛素分泌不足[23]。

3 微生态调节剂在GDM治疗中的新进展

GDM确诊后，可先行饮食和运动疗法。大部分患者可通过饮食和运动疗法将血糖维持在理想水平。若血糖控制不佳，则需药物治疗。胰岛素是指南推荐的一线用药，其几乎不通过胎盘，不会对胎儿造成不良影响，但孕期母体IR的加重可能使胰岛素用量增加，甚至影响降糖效果。口服降糖药如二甲双胍及格列苯脲等的使用尚有争议。二甲双胍为美国食品与药物管理局规定的妊娠期B类药物，可以减轻妊娠期IR，不增加体质量，且孕妇低血糖发生率低。二甲双胍治疗GDM的作用机制除抑制肝糖原分解、促进肠道糖吸收等外，肠道菌群可能参与其中。Shin等[24]研究发现，二甲双胍可显著降低肠道菌群多样性，增加黏液素降解菌水平，这种肠道菌群可以改善肠道黏膜通透性，增加具有产生短链脂肪酸能力的细菌，通过减少肠道内毒素进入血液而减轻炎症反应及IR[25]。但二甲双胍可通过胎盘，是否增加胎儿畸形结论尚不一致，亦缺乏孕期服用二甲双胍对胎儿远期效应的研究。另外，其胃肠道不良反应可能限制其在部分孕妇中的应用。

由于上述治疗的局限性，一些孕妇血糖难以达标，因此，需要探索新的治疗途径。其中补充益生菌、益生元及粪菌移植成为研究热点。

3.1 微生态调节剂概述 微生态调节剂是由正常活的微生物及其代谢产物和生长促进物质制成的制剂，可促进菌群失调的恢复。其包括益生菌、益生元和合生元。

益生菌指含活菌或包括菌体组分及代谢产物的死菌的微生物制剂，摄取一定数量能够对宿主健康有益[26]。国内常用的菌种为长型双歧杆菌、保加利亚制品和益生菌强化食品，同时也包括含冻干细菌的片剂和胶囊。

益生元能选择性地促进肠内一种或多种有益菌生长繁殖，自身不被宿主消化，达到益生菌同样的效果，减少有害菌，调节肠道微生态平衡[27]，如双歧因子、低聚糖等，广泛应用于发酵乳制品、面包等。

合生元为益生菌与益生元的合并制剂，既可发挥益生菌的生理性细菌活性，又可选择地增加这种菌的数量使益生作用更持久。

3.2 益生菌对GDM的预防 目前，关于补充益生菌对孕妇代谢及妊娠结局影响的研究较少，芬兰的一项随机对照试验将256例健康孕妇分为3组：接受饮食指导和益生菌干预组、接受饮食指导和安慰剂组及对照组，其中补充的益生菌包括鼠李糖菌株(1010CFU)和双歧杆菌菌株(1010CFU)。研究结果显示，相比其他两组，接受饮食指导和益生菌干预的孕妇糖耐量及胰岛素敏感性得到改善，糖化血红蛋白水平呈下降趋势；GDM发生率(13%)低于对照组(34%)和接受饮食指导及安慰剂组(36%)；产后12个月内发生腹型肥胖的风险减低[28-30]。

Wickens等[31]的研究中有212例孕妇接受一种益生菌菌株的干预，211例接受安慰剂作为对照，结果发现，干预组GDM的发生率(8.2%)低于对照组(13.8%)。一项研究[32]选择了540例超质量和肥胖孕妇，给一半的人补充鼠李糖菌株和双歧杆菌菌株，分析后发现补充益生菌可以减少GDM高危风险孕妇GDM的发生。

3.3 益生菌对GDM的治疗 GDM孕妇服用益生菌胶囊或含有益生菌成分的酸奶，可以减轻IR，调控血糖，进而减少妊娠期高血压、羊水过多、先兆子痫、胎儿宫内窘迫、巨大儿、早产等妊娠并发症及不良结局的发生[33]。益生菌主要作用机制[34]包括：(1)改善及稳定肠道及阴道菌群以促进有利的代谢活动和产生有益的代谢产物；(2)减轻肠道渗透性，改善肠道屏障功能，减少代谢内毒素血症；(3)减少氧化应激反应；(4)调节免疫及炎症因子的分泌；(5)调节胃肠道消化酶的产生，改善能量代谢。

Jafarnejad等[35]及Asemi等[36]的研究则发现，GDM孕妇补充益生菌后，空腹血糖及糖化血红蛋白没有得到改善，但可阻止血清胰岛素水平升高以及IR进一步发展。出现不同研究结果可能与益生菌菌株的特异性和不同人群肠道菌群的差异性有关。

3.4 益生菌治疗GDM的局限性 益生菌菌株是宿主的共生菌且通常安全性很高，目前相关不良事件报道较少。但服用某些菌株仍存在风险，如免疫功能不全的患者服用乳酸杆菌可能引起感染。有研究[37]使用罗非鱼模拟人体免疫缺陷的状态，给罗非鱼连续食入益生菌菌株，突然停止后引起罗非鱼的肠道菌群及代谢紊乱，宿主对致病菌嗜水气单胞菌的敏感度提高，死亡率增加。对于免疫缺陷人群及新生儿，肠道菌群失调及机会致病菌感染可能导致严重后果，给此类人群补充益生菌需谨慎。补充益生菌是否会对孕妇及哺乳妇女产生不利影响、增加不良妊娠结局仍存在争议，需要更多临床研究来证实其安全性。

而且，目前没有益生菌能长期在肠道定植，定植所需剂量未明确；而停用益生菌后，其作用只能维持1～2 d，最长1周作用即消失。益生菌要发挥作用必须达到足够的活性菌数量，其活性问题限制了益生菌的广泛应用。关于益生菌对人类代谢性疾病的影响，尚需要更多临床试验来证实。

3.5 粪菌移植对GDM的治疗 除了上述对补充益生菌、益生元防治GDM的研究之外，近年来也有对粪菌移植防治GDM的探讨。已有研究证实粪菌移植在一些疾病中有明显的临床疗效，如肠易激综合征和复发型艰难梭菌感染等。近年来，粪菌移植在代谢性疾病中越来越受重视。Vrieze等[38]将瘦者粪便菌群移植给代谢综合征患者发现，治疗6周后患者肠道中产丁酸的有益菌数量增加，胰岛素敏感性提高。粪菌移植通过调节肠道内病态的微生态系统，改善肠道菌群，从而减轻IR，提高胰岛素敏感性，辅助治疗糖尿病。对于血糖难以控制的孕妇，可考虑粪菌移植治疗，但此方面文献报尚少，这将成为研究GDM防治的新方向。

4 总 结

肠道菌群作为与人体密不可分的“环境”因素，影响着宿主的营养、能量代谢和免疫等生理功能。各种原因引起的肠道菌群失调参与1型、2 型糖尿病及GDM等代谢性疾病的发生发展。近年来，越来越多的研究致力于补充微生态调节剂及粪菌移植对代谢性疾病的预防及治疗，已有研究显示补充益生菌、益生元对于GDM有防治作用。对于肠道菌群与GDM的研究仍有争议和局限，有待进行更多地临床研究及更深入的探索，以期为预防和治疗GDM提供新的理论依据和治疗途径。

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