1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢-1H-吲哚[2,3-a]喹嗪-5-鎓高氯酸盐合成工艺改进

白 洁， 吴 静， 阎 欢

(东北制药集团股份有限公司， 辽宁 沈阳 110027)

长春胺是一种来源于夹竹桃科小蔓长春花的吲哚生物碱.长春西汀是长春胺经结构改造所得的衍生物，作为脑血管扩张类药物，临床治疗脑供血不足等疾病有显著功效[1-2]，具有广泛的市场前景.早期，长春西汀多由长春胺半合成制得[3]，随着天然资源日渐枯竭，从自然植物中提取得到长春胺，价格越来越高，对于大型原料药生产企业来说，原料成本受制约，供求关系复杂，因此全合成成为首选.长春西汀的碳骨架由5个多元环组成，按顺时针顺序标为环A、B、C、D和E,其结构如下：

目前，长春西汀类似物的全合成方法主要有两种思路[4-7]，两种思路中提出的多种路线都切实可行，但都需用到重要中间体1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢-1H-吲哚[2,3-a]喹嗪-5-鎓高氯酸盐，简称烯胺.因此，烯胺作为长春西汀的中间体，对长春西汀的全合成具有重要作用.

目前文献报道的烯胺合成方法[8-9]：以2-乙基丙二酸二乙酯为起始原料，在乙醇钠和乙醇条件下与1,3-溴氯丙烷反应生成2-(3-氯丙基)-2-乙基丙二酸二乙酯，该条件所得产物纯度低，质量分数只有60 %(GC).进一步2-乙基-2-(3-羟丙基)丙二酸与色胺反应，加入三氯氧磷后，需要在140 ℃反应2～3 h，此时产生大量黑色焦油物质，很难后处理，而且收率较低，摩尔收率只有40 %.该方法需要高温，且收率和纯度较低，不利于工业化大规模生产.

在查阅、分析和综合大量文献的基础上，本文对烯胺的合成工艺进行改进：以2-乙基丙二酸二乙酯为起始原料，在甲醇钠和二甲基酰胺(DMF)条件下与1,3-溴氯丙烷反应生成2-(3-氯丙基)-2-乙基丙二酸二乙酯，该条件所得产物纯度提高，质量分数达到81.5 %(GC).进一步2-乙基-2-(3-羟丙基)丙二酸与色胺反应，加入三氯氧磷后，只需在104 ℃反应4 h，此时无黑色焦油物质生成，后处理容易，而且收率提高，摩尔收率达到72.9 %.烯胺的合成路线如下：

1 实验部分

1.1 主要仪器和药品

Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ 超高效液相色谱-质谱联用仪；SGW X-4显微熔点仪；安捷伦6890N GC仪器.

乙基丙二酸二乙酯，江阴市康达化工有限公司；1,3-溴氯丙烷，国药集团；色胺，本实验室自制；其他试剂均由天津博迪化工股份有限公司生产，所用试剂均为分析纯.

1.2 合成

1.2.1 2-(3-氯丙基)-2-乙基丙二酸二乙酯的合成

在500 mL的四口瓶(干燥)中加入113 mL DMF，在机械搅拌下，分批次加入20.65 g甲醇钠，反应液呈浑浊.降温至20 ℃,缓慢滴加70.5 g (0.375 mol)2-乙基丙二酸二乙酯，控制温度在30 ℃以内,1 h滴加完毕，有溶清现象.机械搅拌2 h.降温至10 ℃，缓慢滴加58.5 g(0.375 mol) 1,3-溴氯丙烷，控制温度在15 ℃以内，滴加2 h，搅拌过夜(8～16 h)，生成白色沉淀.降温到5 ℃，再向反应液中缓慢滴加200 mL质量分数10 %的盐水，搅拌10 min，将反应液加入1 000 mL 分液漏斗中，加入125 mL乙酸乙酯，萃取分层，下面水层再用125 mL乙酸乙酯萃取分层，合并2次乙酯层，用100 mL饱和氯化铵水溶液洗涤2次，减压浓缩，得淡黄色油状物99 g，摩尔收率99.9 %，质量分数81.5 %(GC).

1.2.2 2-乙基-2-(3-羟丙基)丙二酸的合成

将上述得到的二酯物100 g加入到500 mL单口瓶中，再加入100 mL乙醇，搅拌溶解后，加入配制好的氢氧化钠水溶液(50 g NaOH，100 g水).升温，回流2 h.减压蒸除乙醇，溶液有盐析出，加入250 mL水，至盐溶解.滴加105 mL浓盐酸，控制温度在0 ℃左右，搅拌过夜. 抽滤， 50 mL水洗， 50 ℃热风干燥，得白色晶体二酸物55 g,两步总摩尔收率77.8 %，质量分数88.4 %(HPLC)，熔点(分解点)：117.5 ℃(文献熔点115～120 ℃).干燥条件为热风循环干燥.

1.2.3 1-乙基-2,3,4,6,7,12-六氢-1H-吲哚[2,3-a]喹嗪-5-鎓高氯酸盐(烯胺)的合成 在1 000 mL干燥四口瓶中加入25 g色胺，37 g二酸物和250 mL二甲苯.升温至134 ℃，机械搅拌2 h.然后冷却至55 ℃，机械搅拌条件下滴加三氯氧磷50 mL.升温至106 ℃，机械搅拌4 h.减压蒸去二甲苯和过量的三氯氧磷，在水浴冷却下,向残余的液体中加入250 mL冰水，然后滴加质量分数40 %的氢氧化钠水溶液约113 mL，调至pH为12～13.加入300 mL二氯甲烷，分液，收集二氯甲烷层；水层加入250 mL水，加入二氯甲烷200 mL，分液，收集二氯甲烷层，合并有机相，用25 mL饱和食盐水洗涤，减压浓缩回收二氯甲烷得红色油状物.向红色油状物中加入110 mL 甲醇，在外浴-5 ℃条件下滴加高氯酸10.6 mL，析出黄色固体，-5 ℃条件下搅拌2 h， 抽滤，甲醇洗涤，得产品40 g， 摩尔收率72.9 %.经过质谱(图1)和熔点方法确认结构，LC-MS(Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ):M=253(见图1)；熔点(SGW X-4显微熔点仪)：175.5～177.8 ℃(文献熔点174～178 ℃).

图1 质谱

2 结果与讨论

烯胺的脱羧与环合是该工艺的难点和关键点，本文就脱羧温度、三氯氧磷的用量、环合温度对反应收率及成品含量的影响进行考察和讨论.

2.1 脱羧温度的影响

其他反应条件同1.2.3，考察脱羧温度对反应收率和成品含量的影响.由表1可知：随着脱羧温度的升高，烯胺的收率和含量逐渐升高，当脱羧温度为134 ℃时达到最大值，随着温度的进一步升高，收率升高而含量降低.这是由于过高的温度使部分产物碳化，因此，比较适宜的温度为134 ℃.

表1 脱羧温度对反应收率和成品含量的影响

2.2 三氯氧磷用量的影响

其他反应条件同1.2.3，考察三氯氧磷的用量对反应收率和成品含量的影响.由表2可知：随着三氯氧磷用量的增多，烯胺的收率和含量逐渐升高，当三氯氧磷的用量为色胺体积2倍时达到最大值，随着三氯氧磷用量的进一步升高，收率和含量升高不明显.考虑到三氯氧磷的后处理问题，比较适宜的三氯氧磷的用量为色胺体积的2倍.

表2 三氯氧磷的用量对反应收率和成品含量的影响

2.3 环合温度的影响

其他反应条件同1.2.3，考察环合温度对反应收率和成品含量的影响.由表3可知：随着环合温度的升高，烯胺的收率和含量逐渐升高，当环合温度为106 ℃时达到最大值，随着温度的进一步升高，收率和含量均降低，这是由于高温条件下生成副产物.因此比较适宜的温度为106 ℃.

表3 环合温度对反应收率和成品含量的影响

3 结 论

确定了一条合成长春西汀关键中间体烯胺的工艺路线，以乙基丙二酸二乙酯为起始原料，经过加成、水解、脱羧、环合并加入色胺片段，构建出长春西汀ABCD环前体化合物，对其关键步骤脱羧和环合的工艺条件进行研究和优化，确定的最佳反应条件为脱羧温度134 ℃，三氯氧磷的用量为色胺的2倍体积，环合温度为106 ℃.总摩尔收率56.7 %，质量分数99.3 %(HPLC)，熔点175.5～177.8 ℃.该路线经济可行、工艺稳定、收率较高、产品质量好、适合大规模工业化生产.

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