2-氟丙二酸二烷基酯的合成及应用

刘亚欣 陈 爽 张志君

(天津长芦新材料研究院有限公司，天津 300350)

0 前言

1954年，Fried研究报道9位氟代可的松衍生物作为糖皮质激素其活性比非氟代的高10～12倍，意外导致了许多具有应用价值的含氟药物的发现[1]。据统计，目前约20%具有重要商业意义的药物和30%农用化学品的结构中含有氟基团，这些基团能够显著增强化合物的活性，提高代谢稳定性、增加亲脂性和生物利用度[2]。

近年来，制药工业在设计策略上进一步寻求开发具有三维立体结构的新药物，因此，在sp3杂化碳中心上引入氟原子的方法变得越来越重要。现成的多功能、稳定的氟化脂肪族化合物具有强大的化学特性，这也可以将更广泛的含氟脂肪基元纳入药物设计，有助于拓宽药品中氟化结构单元的类型，而不仅仅是现有的氟化芳香衍生物。

非氟丙二酸酯已经得到了很好的发展，例如烷基化、酰化、羟醛缩合、还原、迈克尔加成、亲核取代和环化等过程在许多重要的合成中都得到了应用[3-4]。但相比之下，2-氟丙二酸二烷基酯的化学研究并未得到很大的发展，使用2-氟丙二酸二烷基酯作为氟化构件合成氟化体系的文献和专利相对较少[5]。介绍了氟丙烯酸二烷基酯的合成及其作为底物制备结构更复杂的氟化衍生物，特别是氟与sp3碳相连的氟化衍生物，这也将为生命科学的应用提供新的氟化学空间。

1 2-氟丙二酸二烷基酯的合成

1.1 丙二酸酯的亲电氟化

使用亲电氟化试剂氟取代丙二酸酯中的氢原子是合成2-氟丙二酸二烷基酯最直接的方法。在过去60年里，曾开发了多种可取代的氟化试剂。1958年，Inman首次使用三氧化氯氟化物(FClO3)对丙二酸酯进行氟取代[6]。FClO3与丙二酸二乙酯的乙醇溶液反应，得到等当量的丙二酸二乙酯和2,2-二氟丙二酸二乙酯的混合物，而2当量的NaOEt和FClO3得到高产率的纯2,2-二氟丙二酸二乙基酯，但由于三氧化氯氟化物的高氧化性和潜在爆炸性，这种氟化方法并未被广泛应用。

20世纪80年代，O—F和N—F类新型亲电氟化试剂被开发合成2-氟-1,3-二羰基体系。由Lerman开发的乙酰次氟酸盐(CH3COOF)是第一个成功合成单氟化1,3-二羰基体系且具有合理产率和纯度的试剂[7]。Barnette通过将稀释的氟气(在N2中的体积分数为3%～5%)通至磺酰胺惰性溶剂的溶液中制备了N-氟-N-烷基磺酰胺[8]。N-氟-N-烷基磺酰胺的氟化能力较强，能与一系列负碳离子体系反应得到所需的单氟化产物，见图1(a)，其中大多数反应都具有良好的收率。类似地，Singh等合成了一系列N-氟-全氟烷基磺酰亚胺试剂[9]，这些试剂易与负碳离子反应得到单氟化产物(2-甲基丙二酸二乙酯的产率为96%)，但其制备过程中使用的液化氟极具危险性，因而限制了这些试剂的广泛应用。Cabrera又开发了另一类以二氧化噁噻嗪酮作为起始原料的N-氟磺酰胺[10]，其中苯1,2,3-噁噻嗪-4-(3-F)-1,2,2-二氧化物是最稳定、最有前途的氟化试剂，它能与各种碳亲核试剂发生氟化反应，见图1(b)。同样，对于碳负离子的氟化，N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(三氟甲磺酸盐)与丙二酸二乙酯钠盐反应生成 2-氟丙二酸二乙酯，这也为高收率制备其他丙二酸酯氟化物提供了有效途径。

在过去几年中，N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)和氟试剂已成为N—F类亲电氟化试剂中最有效的两种试剂，也是市售稳定的固体，使用前不需要任何额外的处理。N-氟苯磺酰亚胺用于前手性丙二酸酯的不对称氟化，氟试剂与 2-苯基丙二酸二乙酯的反应可以得到产率93%的氟化产物[11]。

用氟气直接氟化制备2-氟丙二酸二烷基酯一直被认为是不切实际的，直到Purrington以甲硅烷基烯醇醚为起始原料，在惰性氟氯烷溶剂中用稀释的氟气(在N2中的体积分数为5%)氟化成功制备了2-氟丙二酸二烷基酯[12]，见图2(a)。Chambers等进一步开发了使用氟气合成2-氟丙二酸二烷基酯[13]，在乙腈溶液中氟化二烷基钠丙二酸酯得到单氟化和二氟化产物混合物，它们的相对比例取决于所用碱的当量。加入1当量NaH时，得到37%的单(2-氟丙二酸二烷基酯)和23%的二(2-氟丙二酸二烷基酯)，而加入2.25当量的NaH时，得到37%的二(2-氟丙二酸二烷基酯)和14%的单(2-氟丙二酸二烷基酯)。丙二酸二烷基酯取代物与氟气反应可以得到相应高产率的氟化衍生物，见图2(b)。

图2 氟气氟化制备2-氟丙二酸二烷基酯化合物

1.2 卤素交换反应

使用合适的氟离子源进行卤素交换为合成2-氟丙二酸二烷基酯衍生物提供了另一种方法。在20世纪初，Bayer和Solvay基于碱和胺-氟化氢络合物与氯丙二酸二乙酯的反应申请了多项专利，Bayer使用三乙胺(TEA)和TEA·2HF以81%的收率得到2-氟丙二酸二乙酯[14-15]，见图3(a)。而Solvay使用DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]non-5-ene)HF络合物作为氟离子源得到2-氟丙二酸二乙酯，见图3(b)，转化率为91%[16]。

图3 通过卤素交换反应合成2-氟丙二酸二烷基酯

1.3 其他制备方法

氟乙酸衍生物与氯甲酸烷基缩合是合成氟丙酸二烷基衍生物的另一条途径。在早期的生产过程中，以氯甲酸乙酯和氟乙酸乙酯的烯醇酸钠低产率(21%)制备2-氟丙二酸二乙酯[17]。毒性较低的溴氟乙酸乙酯与三苯基膦反应生成内翁盐，氯甲酸乙酯进一步酰化得到2-氟丙二酸二乙酯，见图4。

图4 溴氟乙酸乙酯酰化反应制备2-氟丙二酸二烷基酯

20世纪80年代初，Ishikawa报道了以六氟丙烯(HFP)连续溶解法制备2-氟丙二酸二烷基酯[18]，见图5。HFP是一种基础化工原料，国内产量大，是一种价格低廉的起始原料。当HFP与醇酸钠的醇溶液反应时，醇的共轭加成生成一种醚，该醚可被浓硫酸水解生成2,3,3,3-四氟丙酸烷基酯，再与烷基醇钠的醇溶液反应，HF消去反应得到相应的丙烯酸衍生物，进一步取代和酸水解得到2-氟丙二酸二烷基酯。

图5 六氟丙烯连续溶解法制备2-氟丙二酸二烷基酯

总之，简单的2-氟丙二酸二烷基酯，如氟丙二酸二甲酯和氟丙二酸二乙酯，可以通过卤素交换或上述水解过程进行规模性合成。而相对复杂的2-氟丙二酸二烷基酯体系，可以通过相应的丙二酸酯与NFSI或氟试剂反应合成。

2 2-氟丙二酸二烷基酯及其衍生物的应用

2.1 与碳亲电试剂反应

以烷基卤化物为亲电试剂，乙醇钠的乙醇溶液为介导，可以烷基化2-氟丙二酸二烷基酯。但2-氟丙二酸二烷基酯离子的稳定性和亲核性较低，烷基化过程比非2-氟丙二酸二烷基酯慢。例如，2-氟丙酸二乙酯被烷基化合成羧肽酶U抑制剂[19-20]，见图6(a)。类似地，张凯等提出了将手性的酰基氨基膦催化剂与等量的丙烯酸酯结合的双试剂策略用于不对称催化N-Boc亚胺与 2-氟丙二酸酯反应，反应条件温和，室温条件下 3 h内便可完成反应，且可以得到很好的收率和优异的立体选择性[21]，见图6(b)。

图6 氟丙烯酸衍生物的烷基化反应

此外，也可以将2-氟丙烯酸酯阴离子加到C=N键上发生酰化反应生成α-氟-β-氨基酸前体。用氟丙烯酸二乙酯和α-酰胺甲苯磺基作为曼尼齐碱等效试剂，简单合成了外消旋的2-氟-2-(α-Cbz-氨基苄基)丙二酸酯，而使用手性硫脲基有机催化剂将2-氟丙烯酸二乙酯对映选择性地添加到N-Boc醛亚胺上[22]，见图7。

图7 2-氟丙二酸二烷基酯与C=N的反应

2-氟丙烯酸酯通过迈克尔加成反应可以合成几种复杂的单氟化结构，如α-氟-γ-氨基酸、4-氟谷氨酸、4-氟-5, 5′-二羟基亮氨酸衍生物，见图8(a)[23-25]，这些化合物可以作为中间体用于合成除草剂、免疫调节剂和钾离子通道钝化剂[26-27]，见图8(b)。2-氟丙烯酸酯阴离子也可与2-氟硝基苯和硝基苯溴衍生物发生亲核芳香取代分别获得3-氟氧吲哚和3-氟四氢喹诺酮衍生物[28]。

图8 2-氟丙二酸二烷基酯的迈克尔加成反应

2.2 2-氟丙二酸二烷基酯衍生物的水解反应

在酸性水介质中，2-氟丙二酸二烷基酯中的一个酯基团可以加热水解形成氟羧酸，见图9，但目前只有少量报道。早期有文献报道了2-氟烷酸和2-氟-2-苯乙酸以及几种类似化合物的合成，如抗癌体系2-氟-6-苯并噻吩基乙酸、2-芳基-5-氟甲基-1,3,4-噁二唑衍生物、3-芳基二氟甲基嘧啶和含α-氟戊内酯甾体[29-31]。同样地，通过相应的二酯部分水解先制备单酯，2-氟丙二酸二烷基酯可以被还原为2-氟-3-羟基丙酸酯[32]。

图9 2-氟丙二酸二烷基酯的酸性水解反应

2.3 合成手性氟化物

Kitazume首次报道使用2-氟丙二酸二烷基酯合成手性氟化物，通过酯酶(柱状假丝酵母)和纤维素酶(绿色木霉) 选择性酶法水解2-氟丙二酸二烷基酯制备2-氟丙二酸单酯[33]，见图10。

图10 2-氟丙二酸二烷基酯的酶法非对称水解反应

研究发现，通过选择合适的酶制备手性2-氟丙二酸单酯可以获得较好的收率和对映纯度，也可以同时获得两种对映体，其中从柱状假丝酵母提取的脂肪酶是酶法水解反应最有效的催化剂。但酶法水解反应应用范围非常有限，若烷基链比乙基长，空间位阻会抑制酶法水解反应的发生，而氟取代氢原子并不影响物质的空间位阻。

3 结语

2-氟丙二酸二烷基酯容易大规模合成，也可以作为中间体制备结构更复杂的氟代脂肪族和杂环衍生物。但目前针对2-氟丙二酸二烷基酯的报道相对较少。鉴于含氟结构亚单元在药物中的重要性以及2-氟丙二酸二烷基酯体系的多功能性，2-氟丙二酸二烷基酯作为新一代氟化药物开发的中间体具有无限的潜力。