阿帕替尼治疗患者出现甲状腺功能减退2例

王伟星 胡毅 饶智国 章必成

阿帕替尼治疗患者出现甲状腺功能减退2例

王伟星 胡毅 饶智国 章必成

阿帕替尼 甲状腺功能减退 酪氨酸激酶抑制剂

病例1：患者男性，51岁。因“诊断右肺癌9个月、乏力2个月”于2017年3月14日就诊于解放军武汉总医院。患者2016年6月诊断为右肺鳞癌多发淋巴结、骨转移。遂行多西他赛联合顺铂方案（TP）化疗3个周期，评效为病情进展；2016年8月行吉西他滨联合奈达铂方案（GP）+阿帕替尼治疗，因化疗不良反应无法耐受，治疗未完成，后尝试继续行GP方案及单药吉西他滨化疗，仍无法耐受。2016年11月开始服用单药阿帕替尼，0.5 g/d。2017年1月患者出现明显乏力，复查胸部CT示肺部肿块明显缩小，评效为部分缓解；查甲状腺功能示：血清游离甲状腺素（FT4）7.19 pmol/L（↓）、血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）2.91 pmol/L（↓）、甲状腺素（T4）40.48 nmol/L（↓）、三碘甲状腺原氨酸（T3）1.07 nmol/L（↓）、促甲状腺激素（TSH）25.58 μIU/mL（↑）。考虑甲状腺功能减退。口服优甲乐治疗（起始剂量50 μg/d，每2周增加25 μg/d）。1个月后患者乏力症状有所改善，复查甲状腺功能示：FT4 9.56 pmol/L（↓）、FT3 3.73 pmol/L、T4 62.16 nmol/L（↓）、T3 1.33 nmol/L、TSH 47.95 μIU/mL（↑）。继续口服阿帕替尼及优甲乐1个月。于2017年3月复查甲状腺功能示：TSH 19.74 μIU/mL（↑），T3、T4、FT3、FT4均正常，患者乏力症状明显改善。各时间点检查的甲状腺功能详细数据见表1。

表1 各时间点甲状腺功能指标数据Table 1 Thyroid function data of case 1 in different time points

病例2：患者女性，38岁。因“诊断纵隔神经内分泌癌3年余，颜面部水肿伴乏力1周”于2017年2月26日就诊于解放军武汉总医院。患者2014年2月诊断为左上纵隔神经内分泌癌双锁骨上淋巴结转移。行4线方案化疗（EP方案4个周期，TP方案6个周期，伊立替康+希罗达2个周期，培美曲塞+奥沙利铂6个周期），患者逐渐出现双肺、胸膜转移。2016年4月开始服用单药阿帕替尼，评效疾病稳定，主要不良反应为高血压、声嘶、手足综合征等。2017年2月开始出现颜面部水肿，晨起明显，伴乏力、胸闷、喘气不适。复查胸部CT提示：心包积液，左侧胸腔积液较前增多，左前上纵隔旁肿块略增大。甲状腺功能检查示：TSH＞100.0 μIU/mL（↑）、T3 0.70 nmol/L（↓）、T4 43.27 nmol/L（↓）、FT3 2.20 pmol/L（↓）、FT4 5.64 pmol/L（↓）。考虑甲状腺功能减退，口服优甲乐治疗。用药1个月后患者乏力症状有所改善，2017年3月31日复查胸部CT提示心包积液、胸腔积液较前明显减少。复查甲状腺功能示：FT4 15.22 pmol/L、FT3 2.65 pmol/L（↓）、T4 106.80 nmol/L、T3 1.12 nmol/L（↓）、TSH 67.38 μIU/mL（↑）。之后继续服用阿帕替尼及优甲乐，2017年5月复查甲状腺功能各指标均正常。

小结阿帕替尼是一种新型的血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），治疗晚期胃癌的有效性和安全性均被证明。阿帕替尼常见不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征，但可能发生部分少见的不良反应。已知服用某些TKI，如舒尼替尼、索拉非尼等，可能导致甲状腺功能减退，但阿帕替尼导致该不良反应尚缺乏报道。

抗肿瘤药物可以导致20%～50%患者引起甲状腺功能障碍，其中包括部分甲状腺功能亢进，发生率约为3.3%，以及绝大部分甲状腺功能减退。其中抗血管生成药物导致甲状腺功能减退存在一定的发生几率。报道最多的为舒尼替尼，发生率为36%～85%，其次为索拉非尼，发生率为18%～36.1%，而贝伐珠单抗报道的甲状腺功能减退发生率极低［1］。阿帕替尼是国内生产的首个小分子抗血管生成靶向药物，其主要作用机制为竞争性结合VEGFR-2胞内酪氨酸腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，抑制酪氨酸激酶的生成从而强效抑制肿瘤血管生成。一项Ⅲ期临床试验结果显示，阿帕替尼试验组的中位总生存期为6.5个月，较对照组延长了1.8个月（P=0.014 9），死亡风险降低约30%；阿帕替尼试验组与对照组中位无进展生存时间分别为2.6个月和1.8个月（P＜0.000 1）［2］。基于Ⅱ期及Ⅲ期临床试验结果，国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2014年10月17日正式批准阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的三线及三线以上治疗。其常见的不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合证、乏力、食欲减退和腹泻。国内外尚缺乏服用阿帕替尼所导致的甲状腺功能减退的相关报道。

关于抗血管生成药物导致甲状腺功能减退的机制尚未完全明确。已知血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）主要存在于正常甲状腺的上皮细胞中，其参与甲状腺素的合成和行使功能。VEGF可通过不同的通路对甲状腺功能及体内激素的维持产生促进和抑制的双重作用，并使之保持平衡［1］。而VEGFR-TKI打破了这一平衡。有学者分析，TKI诱导甲状腺功能减退机制可能为：1）降低甲状腺摄取碘的能力；2）影响甲状腺中的毛细血管回流，损伤甲状腺血管；3）抗甲状腺过氧化物酶抗体的产生或抑制甲状腺过氧化物酶活性，从而改变T4/T3的代谢；4）最终导致甲状腺炎或破坏甲状腺腺体。常用TKI导致甲状腺功能减退的分子机制（表2）［3］。

表2 不同酪氨酸激酶抑制剂的作用机制［3］Table 2 Mechanisms of different tyrosine kinase inhibitors［3］

越来越多的研究不仅发现TKI可以导致甲状腺功能减退，而且发现TKI治疗期间发生甲状腺功能减退与患者预后存在联系。Bailey等［4］的一项回顾性研究中，125例转移性肾癌患者，其中25例患者发生甲状腺功能减退（38.5%），13例在治疗期间TSH＞10 mIU/L，这部分患者的中位总生存情况明显好于TSH＜10 mIU/L的患者，但其严重程度与生存结果无关。Yimaer等［5］的一项荟萃分析结果显示，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的26种不同TKI中，舒尼替尼、索拉非尼、伊马替尼、帕唑替尼和阿昔替尼与甲状腺功能减退的发生明确相关，而且在TKI治疗期间发生甲状腺功能减退的患者无进展生存期较长。

有研究表明舒尼替尼治疗开始后，发生甲状腺功能减退的平均时间为第12周至第50周［6］。本研究2例发生甲状腺功能减退的时间为在服用阿帕替尼治疗后的第20周及40周，且甲状腺功能减退的严重程度随着治疗持续时间的增加而增加。所以本研究推测患者出现的甲状腺功能减退与服用阿帕替尼有关。如能确定阿帕替尼可导致甲状腺功能减退，其发生机制是否与舒尼替尼等TKI类药物类似，是否与预后相关，则亟需更多的临床观察及前瞻性的研究支持。甲状腺功能减退所产生的乏力等症状明显降低了患者生存质量。因此，建议针对服用阿帕替尼的患者监测甲状腺功能，避免或减轻因甲状腺功能减退所引起的临床症状。

[1]Fallahi P,Ferrari SM,Vita R,et al.Thyroid dysfunctions induced by tyrosinekinaseinhibitors[J].ExpertOpinDrugSaf,2014,13(6):723-733.

[2]Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phase-trial[J].J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.

[3]Ahmadieh H,Salti I.Tyrosine kinase inhibitors induced thyroid dysfunction:a review of its incidence,pathophysiology,clinical relevance,and treatment[J].Biomed Res Int,2013,2013(1):725410.

[4]Bailey EB,Tantravahi SK,Poole A,et al.Correlation of degree of hypothyroidism with survival outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Clin Genitourin Cancer,2015,13(3):e131-137.

[5]Yimaer W,Abudouyimu A,Ye T,et al.Efficacy and safety of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment of advanced thyroid cancer:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Oncol Targets Ther,2016,(9):1167-1173.

[6]Brown RL.Tyrosine kinase inhibitor-induced hypothyroidism:incidence,etiology,and management[J].Target Oncol,2011,6(4):217-226.

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.697

解放军武汉总医院肿瘤科（武汉市430070）

章必成 bichengzhang@hotmail.com

（2017-06-23收稿）

（2017-11-20修回）

（编辑：武斌 校对：孙喜佳）

王伟星 专业方向为肺癌的综合治疗，肿瘤靶向治疗以及肿瘤姑息治疗等。

E-mail：231288823@qq.com