恶性肿瘤患者合并侵袭性念珠菌感染的预后因素分析*

李丁 张青 白长森 张文芳 郑珊 李峥 张鹏

·临床研究与应用·

恶性肿瘤患者合并侵袭性念珠菌感染的预后因素分析*

李丁 张青 白长森 张文芳 郑珊 李峥 张鹏

目的：分析并探讨造成恶性肿瘤患者合并侵袭性念珠菌感染的原因，为改善其预后提供理论依据。方法：回顾性分析2013年12月至2015年12月天津医科大学肿瘤医院发生的侵袭性念珠菌感染的恶性肿瘤患者临床资料，采用Fisher's精确概率法对预后相关因素进行分析，应用Logistic回归分析造成不良预后的独立危险因素。结果：共125例恶性肿瘤患者合并侵袭性念珠菌感染，主要病原菌为白色念珠菌（42.4%），非白色念珠菌中主要为光滑念珠菌（21.6%），近平滑念珠菌（16.8%）及热带念珠菌（10.4%），主要感染部位为腹腔（51.2%）；侵袭性念珠菌感染归因病死率为26.4%，氮质血症、体腔置管（≥2根）、抗真菌治疗的延迟及合并细菌性感染是预后不良的独立危险因素，而首次念珠菌培养阳性前30 d内手术则是保护因素。结论：恶性肿瘤患者合并侵袭性念珠菌感染病死率较高，在临床工作中应对相应危险因素积极干预，并及时开展抗真菌治疗，改善预后。

念珠菌 侵袭性感染 恶性肿瘤 预后 危险因素

侵袭性念珠菌感染已成为全球最严重，治疗费用最高的院内感染性疾病之一［1-2］。在部分地区，念珠菌造成的血流感染已跃居原发性血流感染的首位，病死率超过40%［1-2］。恶性肿瘤患者作为侵袭性念珠菌感染的高危人群，合并感染后死亡率可达60%以上，分析相关预后因素有利于及时发现预后不良的患者，早期干预并改善预后，然而相关研究较少，且研究结果随地域、人群、时间甚至研究方案的不同而变化。因此，针对不同人群的监测分析显得尤为重要［1］。本研究回顾性分析2013年12月至2015年12月125例合并侵袭性念珠菌感染的恶性肿瘤患者临床资料，回顾性分析其影响预后的相关危险因素，旨在通过对该类患者的生存分析，及时开展干预，从而为改善患者的预后提供帮助。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2013年12月至2015年12月发生侵袭性念珠菌感染的恶性肿瘤患者临床资料，通过对生存和死亡患者的各种临床资料比较，寻找造成预后不良的危险因素。纳入标准：2013年12月至2015年12月间本院确诊为合并侵袭性念珠菌感染的恶性肿瘤患者。恶性肿瘤及类型的确定依据病理检测结果，侵袭性念珠菌感染的确定依据微生物学检测结果，即至少一次从患者无菌部位获得的标本中（血液、封闭体腔的穿刺液等）培养出念珠菌，或直接镜检发现孢子或菌丝；排除同一部位感染2种或以上念珠菌，以及复发性感染（确诊后至少间隔1个月以上再次被确诊为侵袭性念珠菌感染）。最终125例患者纳入本研究。本研究通过天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准且获得被研究对象或其家属知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集内容为患者相关因素，包括性别、年龄、首次念珠菌培养阳性时的住院天数、是否发生肿瘤远处脏器转移、首次培养阳性前后各48 h内是否存在低蛋白血症（血清白蛋白≤30 g/L）、氮质血症（血清肌酐≥133 μmol/L，＜445 μmol/L）、中性粒细胞减少（＜1.5×109/L）；治疗相关因素，包括侵入性操作（完全肠外营养、机械通气及导管留置）、首次培养阳性前30 d手术及化疗史、抗真菌治疗是否延迟（首次培养阳性到开始抗真菌治疗＞8 h）、是否ICU入住≥3天；感染相关因素，包括感染部位、是否为非白色念珠菌感染、是否合并细菌性感染；肿瘤相关因素，即患者肿瘤类型；统计侵袭性念珠菌感染的归因病死率，归因病死判断标准参考文献报道［3］。

1.2.2 实验方法 严格按照操作规程收集标本。血液及无菌体液标本首先利用BACTEC FX及9120全自动血培养仪，购自美国BD公司。进行35℃孵育监测，阳性结果的标本涂片行革兰染色镜检后以初级报告形式通知临床，同时接种沙氏培养基，35℃孵育24～48 h；其他标本如分泌物及组织标本按规程接种于沙氏培养基，35℃24～48 h后观察，对可疑菌落进行革兰染色镜检后以初级报告形式通知临床。挑取沙氏培养基上纯培养菌落，采用Vitek2-Compact购自法国生物-梅里埃公司，进行菌种鉴定。

1.2.3 质量控制 使用白色念珠菌ATCC14053对Vitek2-Compact系统专用鉴定卡进行质控，每批新到及新批次的鉴定卡均进行质控，质控方法与患者标本的菌株鉴定方法一致，结果均在质控范围内。

1.3 统计学分析

采用Fisher's确切概率法对分类变量进行分析，Logistic回归模型计算相关风险因素的OR值及95%CI。所有检验均为双侧鉴定。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 病原菌分布及感染部位

根据纳入标准及临床资料收集情况，共125例合并侵袭性念珠菌感染的恶性肿瘤患者纳入本次研究，白色念珠菌占所有感染菌的首位，共53株（42.4%），其次为光滑念珠菌27株（21.6%），近平滑念珠菌21株（16.8%），热带念珠菌13株（10.4%），无名念珠菌4株（3.2%），葡萄牙念珠菌3株（2.4%），克柔念珠菌2株（1.6%）及其他念珠菌2株（1.6%）；最常见感染部位为腹腔，其余依次为血液、盆腔、胸腔及胆系感染。共30例（24.0%）患者在念珠菌感染同时合并细菌性感染，包括17例腹腔感染、6例胸腔感染、5例胆系感染及2例盆腔感染；除胆系感染以光滑念珠菌为主，其它部位主要感染菌仍为白色念珠菌，造成不同部位感染的病原菌分布无显著性差异（表1）。

表1 不同感染部位念珠菌的病原菌分布Table 1 Distribution of Candida spp.in different infection locations

2.2 患者临床特征

125例合并侵袭性念珠菌感染的患者中，中位年龄为63（1～85）岁，其中5例＜10岁。首次培养阳性时中位住院时间为22（12～56）d。不同预后患者的临床特征，包括患者相关特征、治疗相关情况、感染相关情况及肿瘤类型（表2）。

表2 合并侵袭性念珠菌感染的恶性肿瘤患者预后相关因素分析Table 2 Characteristics associated with the prognosis of patients with candidiasis infection

2.3 侵袭性念珠菌感染归因病死率及预后相关因素分析

125例患者中33例在首次念珠菌培养阳性后30 d内死亡，侵袭性念珠菌感染归因病死率为26.4%；Fisher's确切概率分析发现，感染部位及肿瘤类型对预后没有显著影响，而高龄（≥65岁）、长期住院（≥30 d）、肿瘤远处转移、低蛋白血症、氮质血症、中性粒细胞减少、体腔置管（≥2根）、机械通气、手术、抗真菌治疗的延迟，合并细菌性感染影响着患者的生存率（表2）；将P＜0.05的因素纳入Logistic回归方程分析，发现氮质血症、体腔置管（≥2根）、抗真菌治疗的延迟、合并细菌性感染是造成预后不良的独立危险因素，而首次念珠菌培养阳性前30 d内手术为保护因素（表3）。

表3 侵袭性念珠菌感染预后危险因素的Logistic回归分析Table 3 Logistic analyses for the risk factors of invasive candidiasis prognosis

3 讨论

本研究通过对125例合并侵袭性念珠菌感染的恶性肿瘤患者临床资料进行分析，进一步明确了该类感染的病原菌分布、感染部位、感染患者的性别、年龄、潜在疾病等流行病学情况，通过统计学分析得到造成不良预后的独立危险因素，为早期干预改善预后提供了理论依据。

在本研究中，造成感染的首位病原菌仍为白色念珠菌，与其他报道相似；但值得注意的是，光滑念珠菌占非白色念珠菌感染的首位，在胆系感染中甚至超过白色念珠菌的感染率，这与其他报道中近平滑念珠菌是亚洲及拉丁美洲非白色念珠菌感染的首位病原菌有所不同；有研究发现，光滑念珠菌感染率的上升与唑类抗真菌药物的使用相关，欧洲及北美地区唑类药物使用广泛，其光滑念珠菌的感染率长期处于较高水平，而本研究中光滑念珠菌的感染是否也与唑类药物使用相关，还有待于进一步研究［1，4］。此外，本研究还发现，腹腔是最主要的感染部位，可能与上消化道尤其是胃肠道念珠菌定植较多有关。据报道，胃十二指肠中的念珠菌分离率为41%、小肠为35%、结直肠为12%，而阑尾则不足5%；本研究中胃癌是最常见的肿瘤类型，相应部位肿瘤或手术使黏膜变得脆弱易受损，病原菌容易移位，从而造成腹腔感染［5］。

本研究中念珠菌感染归因病死率为26.4%，与其他报道相似［5-8］。通过分组研究，发现患者相关因素中氮质血症是造成预后不良的独立危险因素，可能与肾功能失代偿期的抗真菌治疗有关。抗真菌药物的肾毒性会加剧患者肾功能的恶化从而导致不良预后，因此对该类患者进行抗真菌治疗时，应密切关注肾功能，积极纠正氮质血症，提高患者生存率。

在治疗相关因素中，体腔置管2根及以上患者的生存率明显低于其他患者，是预后不良的独立危险因素，可能与念珠菌在人工材料表面容易形成具侵袭性和耐药性的生物膜特性相关，拔出导管使得生物膜形成减少，感染灶内的病原菌更易被清除，因此在考虑患者发生侵袭性念珠菌感染时，应尽早拔出或更换体腔的留置管［9］。但本研究未能证实中心静脉导管的留置、拔出或更换与不良预后的相关性，而之前的报道对此与预后关系的评价也存在争议。推测与感染部位相关，拔出或更换中心静脉导管的受益人群最可能为导管相关性血流感染患者，而本研究中以腹腔感染为主［7，10］。抗真菌治疗的延迟能增加念珠菌性血流感染的病死率，本研究也证实如果延迟8 h进行抗真菌治疗，将明显增加病死率，是预后不良的独立危险因素。近期有研究发现，棘白素类药物的使用能够减少、延迟治疗造成的死亡，使得治疗时间与预后的无显著相关性。但是，对于发生脓毒症的患者，及时足量的抗真菌治疗仍能显著降低病死率［5，11-12］。有报道显示，ICU入住患者相关感染病死率可高达70%以上。但在此次研究中，ICU入住超过3 d（包括3 d）的患者病死率并未增加，这可能与纳入不同研究项目的人群不同，以及不同医疗机构ICU收入患者的病情不同有关［6］。值得注意的是，手术作为侵袭性念珠菌的易感因素之一，在本次研究中被证实为该类疾病预后的独立保护因素，分析认为这可能是由于能够行手术治疗的患者往往处于早期，尚未对机体造成严重伤害，出现侵袭性念珠菌感染后，机体能够较好发挥抵御作用，并非手术本身改善了预后［3，9］。此外，完全肠外营养作为造成侵袭性念珠菌感染的危险因素，并不增加患者病死率，与不良预后无显著相关性。

不同的感染部位及肿瘤类型对归因病死率无显著影响，恶性肿瘤患者一旦发生侵袭性念珠菌感染，不论何种感染部位均存在较高的病死率，需要提高警惕。虽然有报道非白色念珠菌的毒性、耐药性高于白色念珠菌，抗真菌治疗容易失败［13］。但本研究未发现非白念株菌的感染能够增加病死率，亟需进一步研究对此进行确认。合并细菌性感染是增加归因病死率的独立危险因素，这与此类感染治疗困难，抗生素与抗真菌药物的联合使用毒性较大，容易诱导耐药菌株的产生存在一定联系，在治疗过程中应密切关注药敏结果，及时调整用药。

综上所述，较差的身体基础条件（氮质血症）、不当的治疗措施（体腔置管≥2根、抗真菌治疗的延迟）、合并细菌性感染均会造成不良预后。在临床工作中应对此积极干预，如纠正氮质血症、减少体腔内置管、及时开展有效的抗真菌治疗等，为改善此类患者的预后赢得机会。本研究亟需扩大范围，开展多中心联合研究，以减少分析中存在的偏倚，并从个体化差异及分子生物学角度进一步探讨造成不良预后的原因，旨在为临床治疗提供更多地帮助。

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Predictors for the mortality of malignant tumor patients with invasive candidiasis

Ding LI,Qing ZHANG,Changsen BAI,Wenfang ZHANG,Shan ZHENG,Zheng LI,Peng ZHANG

Department of clinical laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

Peng ZHANG;E-mail:laopang.56@163.com

Objective:To evaluate the predictors for the mortality of patients with malignant tumor and invasive candidiasis in order to contribute to the strategies of prognosis improvement.Methods:This retrospective study includes patients with malignant tumor and invasive candidiasis who were hospitalized during 2013 to 2015.Their clinical characteristics,medication treatment,types of tumor,and mortality rate were collected and analyzed.Categorical data were analyzed by the Fisher's exact test.Factors with aPvalue＜0.05 were included in the multivariate Logistic regression model to determine the independent risk factors.Results:A total of 125 patients with malignant tumor with invasive candidiasis were included.The major pathogen was still Candida albicans,which caused 42.4%of the infections,followed by Candida glabrate(21.6%),Candida parapsilosis(16.8%),and Candida tropicalis(10.4%).Abdominal candidiasis(51.2%)was the most common type of infection.The crude mortality rate for invasive candidiasis was 26.4%.Azotemia,more than two indwelling catheters,delayed antifungal treatment,and combination with bacterial infections were the independent risk factors for the death of patients with malignant tumor and invasive candidiasis as compared with the survival group.Surgery within 30 days before diagnosing candidiasis was confirmed to be a protective factor for prognosis.Conclusion:Invasive candidiasis among patients with malignant tumor induced a high mortality rate.The data on the predictors for death may be valuable in developing strategies for prognosis improvement.

Candida,invasive infections,malignant tumor,prognosis,risk factors

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.291

天津医科大学肿瘤医院检验科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市300060）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81302250，81372307）和天津医科大学基金项目（编号：2016KYZQ03）资助

张鹏 laopang.56@163.com

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81302250 and 81372307)and the grants from the Tianjin Medical University(No.2016KYZQ03)

（2016-11-08收稿）

（2017-08-08修回）

（编辑：郑莉 校对：武斌）

李丁 专业方向为检验医学。

E-mail：lidingly@126.com