甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴结跳跃转移危险因素分析

胡代星 周静 苏新良 吴凯南 何伟 曹益嘉 任浩宇 毛雨 窦怡 彭杰

甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴结跳跃转移危险因素分析

胡代星 周静 苏新良 吴凯南 何伟 曹益嘉 任浩宇 毛雨 窦怡 彭杰

目的：探讨甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）淋巴结跳跃转移（中央区无淋巴结转移，颈侧区有淋巴结转移）的规律及危险因素。方法：回顾性分析2013年1月至2016年12月重庆医科大学附属第一医院521例行甲状腺全切+中央区及颈侧区淋巴结清扫的PTC患者的临床病理资料，分析跳跃转移的危险因素。结果：本研究PTC跳跃转移率为8.3%（43/521），肿瘤位于甲状腺上极（OR=3.401，95%CI：1.770～6.536；P=0.001），年龄＞45岁（OR=2.856，95%CI：1.488～5.482；P=0.002），单侧癌（OR=3.424，95%CI：1.182～9.920；P=0.023）是PTC出现颈侧区淋巴结跳跃转移的独立危险因素。本研究比较cN1b的PTC患者和肿瘤位于甲状腺上极的cN0 PTC患者跳跃转移情况，发现肿瘤位于上极cN0的PTC患者出现潜在跳跃转移的可能性高于cN1b患者（P=0.022）。结论：PTC颈侧区淋巴结跳跃转移并不少见，术前、术中针对颈侧区淋巴结转移状态的评估很重要，尤其是肿瘤位于上极，年龄＞45岁的单侧PTC患者，必要时需行患侧颈侧区淋巴结清扫。

甲状腺乳头状癌 中央区淋巴结 颈侧区淋巴结 跳跃转移

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺恶性肿瘤，近几十年来其发病率持续升高［1］。PTC患者大多预后良好，但也可能早期出现颈部淋巴结转移［2］。有研究报道，20%～90%的PTC患者存在颈部淋巴结转移，而且此转移与局部复发、远处转移均存在相关性［3］。既往研究报道，甲状腺癌颈部淋巴结转移的规律多为先转移至患侧中央区再转移至患侧颈侧区、对侧中央区及上纵隔淋巴结［4］。但跳跃转移（即中央区无淋巴结转移，颈侧区有淋巴结转移）并不少见，有研究报道跳跃转移的发生率及危险因素，但这些研究的病例数大多较少，不同研究的跳跃转移危险因素差异较大，且跳跃转移目前仍然难以预测［5-7］。本研究回顾性分析521例行甲状腺全切+中央区及颈侧区淋巴结清扫的PTC患者的临床病理资料，探讨颈侧区淋巴结跳跃转移的规律及危险因素。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2013年1月至2016年12月就诊于重庆医科大学附属第一医院行甲状腺腺叶全切+中央区及颈侧区淋巴结清扫的521例PTC患者。所有患者术前均行详细的临床体格检查、甲状腺彩超、电子纤维喉镜、甲状腺功能及甲状腺自身抗体等检查。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 病历资料完整，能全面提供患者临床、病理特征，所有患者均为初次手术，均在术前行细针穿刺活检或术中冰冻诊断为PTC，术后病理学证实颈侧区淋巴结有转移。

1.2.2 cN0评判标准 1）临床检查未触及肿大淋巴结或肿大淋巴结最大径＜2 cm，质地柔软；2）影像学检查未见肿大淋巴结或肿大淋巴结最大径＜1 cm，或最大径为1～2 cm，但纵横比＞2、外形规则、皮髓质分界清、无沙粒样细小钙化、中心性、液化坏死、周边强化和结旁脂肪间隙消失等［8］。

1.2.3 手术情况 全部研究患者，术前均于甲状腺实质注射淋巴示踪剂“纳米碳混悬液”，便于术中发现被染色的淋巴结。术中对患侧中央区淋巴结常规送冰冻切片检查，并依据其结果决定是否清扫颈侧区淋巴结。本研究患者均行手术治疗，手术范围至少为甲状腺全切+患侧中央区淋巴结清扫+患侧颈侧区淋巴结（Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ区）清扫。患侧中央区淋巴结包括喉前淋巴结、气管前淋巴结及患侧气管旁淋巴结。本研究清扫颈侧区淋巴结依据以下几点：1）术前临床评估非中央区淋巴结有转移（cN1b）者；2）术中冰冻切片患侧中央区淋巴结转移≥2枚；3）肿瘤位于甲状腺上极者；4）探查颈侧区淋巴结有阳性发现或纳米碳染色的淋巴结。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，危险因素的多因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征

本研究患者521例，其中男性168例，女性353例。男女比为2.1∶1，平均年龄为（40.8±14.1）岁，肿瘤平均直径为（20.1±12.6）mm，肿瘤位置位于上极、中部、下极峡部及整个腺叶分别为157、211、100、12、41例。合并慢性甲状腺炎患者58例，多中心病灶75例，双侧癌130例，包膜外侵147例。跳跃转移组和非跳跃转移组中央区淋巴结清扫数分别为（9.8±4.5）枚和（10.7±6.5）枚，跳跃转移组和非跳跃转移组颈侧区淋巴结清扫数分别为（19.9±1.5）枚和（20.3±12.0）枚，跳跃转移组和非跳跃转移组颈侧区淋巴结转移数分别为（2.2±1.5）枚和（4.7±4.9）枚（表1）。

2.2 跳跃转移影响因素分析

跳跃转移组年龄为（49.8±14.3）岁，非跳跃转移组年龄为（39.9±13.8）岁，两组患者年龄差异具有统计学意义（P＜0.05），单因素分析显示，甲状腺乳头状癌淋巴结跳跃转移与肿瘤位于甲状腺上极、年龄＞45岁及单侧癌相关（P＜0.05，表1），而与性别、合并慢性甲状腺炎、肿瘤直径、多中心病灶、包膜外侵无相关性（P＞0.05）。

表1 甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴结跳跃转移危险因素的分析Table 1 Analysis of risk factors for skip metastasis in the lateral lymph node of PTC patients

多因素分析发现肿瘤位于甲状腺上极（OR=3.401，95%CI：1.770～6.536；P=0.001），年龄＞45 岁（OR=2.856，95%CI：1.488～5.482；P=0.002），单侧癌（OR=3.424，95%CI：1.182～9.920；P=0.023）是甲状腺乳头状癌患者出现颈侧区淋巴结跳跃转移的独立危险因素（表2）。

甲状腺癌颈侧区淋巴结跳跃转移区域的分布情况：跳跃转移组43例（8.3%），其中出现单个侧区转移者27例（63.0%），单一有Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区转移者分别为：10、15、2例。同时出现两个区域转移者15例（35.0%），其中Ⅱ区+Ⅲ区、Ⅱ区+Ⅳ区、Ⅲ区+Ⅳ区转移者分别为6、1、8例，同时有Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区转移者为1例（2%）（表3）。肿瘤位于甲状腺上极患者共25例（表4），其中15例（60.0%）出现Ⅱ区淋巴结转移。肿瘤位于甲状腺中部及下极患者共15例（表5），15例患者（100.0%）均为Ⅲ区淋巴结转移，其余3例跳跃转移患者肿瘤几乎占据整个腺叶。全组共370例为cN0患者，151例为cN1，cN1的PTC患者中cN1b者为127例，其中9例（7.1%）出现跳跃转移。cN0的PTC患者肿瘤位于甲状腺上极者108例，其中出现跳转转移者18例（16.7%）。位于甲状腺上极的cN0患者出现潜在跳跃转移的可能性高于cN1b患者（P=0.022，表6）。

表3 颈侧区淋巴结跳跃转移的分布情况Table 3 Distribution of skip metastasis

表4 肿瘤位于甲状腺上极跳跃转移分布情况Table 4 Distribution of skip metastasis when tumor is located in the upper lobe of the thyroid

表5 肿瘤位于甲状腺中部及下极跳跃转移分布情况Table 5 Distribution of skip metastasis when tumor is located in the middle and lower lobe of the thyroid

表6 cN1b甲状腺乳头状癌患者及cN0肿瘤位于甲状腺上极患者淋巴结跳跃转移情况Table 6 Skip metastases of cN1b PTC patients and cN0 patients with tumor in the upper lobe of the thyroid

3 讨论

PTC为预后相对良好的恶性肿瘤，但颈部淋巴结转移也很多见，淋巴结转移是否影响患者的总生存率目前仍有争议［9］，初诊时有淋巴结转移患者的局部复发率显著高于无淋巴结转移患者［3，10］，而且二次手术可能带来严重的并发症［11］。所以临床需要重视PTC初诊治疗的彻底性。有研究提示，PTC颈部淋巴转移先转移至中央区，再转移至颈侧区［12］。有研究报道，颈侧区淋巴结转移以Ⅲ、Ⅳ区最多见，Ⅱ、Ⅴ区较少［13］。但跳跃转移（中央区淋巴结无转移，颈侧区淋巴结有转移）并不少见，有研究提示的跳跃转移发生率约为3.0%～21.8%［14-15］，本研究跳跃转移率为8.3%（43/521）。

本研究发现，肿瘤位于甲状腺上极是PTC出现颈侧区淋巴结跳跃转移的独立危险因素，Lee等［7］的研究有相同结论。本研究还发现单侧癌是PTC出现跳跃转移的独立危险因素，双侧癌的肿瘤细胞均可以通过各自的淋巴引流途径转移至中央区淋巴结，增加了中央区转移的风险，一定程度上减少了跳跃转移的出现。同时本研究发现年龄＞45岁为出现跳跃转移的独立危险因素。年龄一直都被认为是甲状腺癌淋巴结转移的危险因素，彭喆等［16］报道年龄≤45岁为中央区淋巴结转移的危险因素，但目前尚无年龄与跳跃转移相关的报道。本研究跳跃转移患者年龄为（49.8±14.3）岁，比非跳跃转移组年龄为（39.9±13.8）岁，平均年龄约为10岁。本研究未发现跳跃转移与性别、肿瘤直径、合并慢性甲状腺炎、多中心病灶、包膜外侵存在相关性（均P＞0.05）。伴行于甲状腺上动脉的淋巴管主要收集甲状腺上极的淋巴引流，并经颈侧区淋巴结汇入静脉系统，而伴行甲状腺下动脉的淋巴管主要收集甲状腺中部及下极的淋巴引流，经气管旁淋巴结汇入颈侧区淋巴结再汇入静脉系统［17］。Lei等［18］研究提示，肿瘤位于甲状腺上极是出现颈侧区淋巴结转移的独立危险因素，该研究450例PTC患者中39例出现跳跃转移，其中37例肿瘤位于甲状腺上极。解剖学观察到甲状腺上极肿瘤离颈侧区淋巴结更近，而距气管前、气管旁淋巴结较远。本研究25例跳跃转移患者肿瘤位于甲状腺上极，其中15例出现患侧Ⅱ区淋巴结转移，该现象提示Ⅱ区淋巴结可能是位于甲状腺上极的PTC的第一站转移淋巴结。Kwak等［19］研究报道，肿瘤位于甲状腺上极是颈侧区淋巴结转移的危险因素。本研究前期发现，肿瘤位于甲状腺上极与颈侧区淋巴结转移及跳跃转移均有相关性，且现行cN0标准的准确性不高［20-21］，所以对位于甲状腺上极的cN0的PTC患者也行了颈侧区淋巴结清扫。本研究比较cN1b的PTC患者和肿瘤位于甲状腺上极的cN0的PTC患者跳跃转移情况，发现肿瘤位于上极的cN0的PTC患者出现潜在的跳跃转移可能性高于cN1b患者（P=0.022）。临床上针对cN0的PTC患者，若术中冰冻中央区淋巴结阴性一般不行颈侧区淋巴结清扫，但上述甲状腺上极的cN0的PTC患者仍有很多跳跃转移的情况，提示若不行颈侧区淋巴结清扫，潜在的跳跃转移可能是淋巴结复发的根源，所以肿瘤位于甲状腺上极也是本研究对cN0的PTC患者行预防性颈侧区淋巴结清扫的重要依据之一。

本研究15例位于中部或下极的肿瘤出现跳跃转移，均为患侧Ⅲ区转移。该现象提示收集甲状腺中份及下份的淋巴引流中可能有短路途径，致使淋巴转移直接到Ⅲ区淋巴结，而不经气管前及气管旁淋巴结。虽然淋巴引流的短路途径可以部分解释肿瘤位于甲状腺中部或下极的跳跃转移现象，但此现象也可能与中央区清扫不彻底导致该区淋巴结假阴性有关。

PTC颈侧区淋巴结跳跃转移的概念可能并不准确，目前将这种现象描述为中央区淋巴结无转移，颈侧区淋巴结有转移。因PTC的淋巴引流网络复杂，目前尚无文献准确描述颈部具体的淋巴引流途径，也无文献报道PTC一定先出现中央区转移，而颈侧区淋巴结转移一定发生在中央区转移之后。所以不宜将肺癌和结直肠癌的跳跃转移概念直接用在甲状腺癌上［22-23］。

PTC淋巴结跳跃转移的现象并不少见，本研究发现该现象与某些临床病理因素有关，如肿瘤位于甲状腺上极、年龄＞45岁、单侧癌等，但临床仍需要在术前行详细的临床体检和影像学检查，如甲状腺彩超、甲状腺超声造影、颈部CT等对颈侧区淋巴结进行评估，或术中探查可疑的患侧颈侧区淋巴结。虽然尚无文献报道跳跃转移是否影响PTC患者的预后，但仍然需要重视该现象，因为颈侧区淋巴结转移是PTC局部复发及远处转移的危险因素，而初诊手术对淋巴结的彻底清扫对患者是有益的。本研究属于回顾性分析，具有一定局限性，且随访时间较短，亟需更长时间的随访以明确跳跃转移与PTC患者预后的关系。

综上所述，本研究PTC颈侧区淋巴结跳跃转移率为8.3%，建议临床术前或术中详细评估患者的颈侧区淋巴结状态，评估是否存在跳跃转移，尤其是年龄＞45岁，肿瘤位于甲状腺上极的单侧癌患者，对此类患者必要时需行患侧颈侧区淋巴结清扫。

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Predictive factors of skip metastasis to lateral with leaping central lymph node in papillary thyroid carcinoma

Daixing HU,Jing ZHOU,Xinliang SU,Kainan WU,Wei HE,Yijia CAO,Haoyu REN,Yu MAO,Yi DOU,Jie PENG

Department of Endocrinology and Breast Surgery,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China

Xinliang SU;E-mail:suxinliang@21cn.com

Objective:To retrospectively analyze the regularity and risk factors of skip metastasis(central lymph node negative and lateral lymph node positive)in papillary thyroid carcinoma(PTC).Methods:A total of 521 PTC patients underwent total thyroidectomy and central plus lateral lymph node dissection at The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2013 to December 2016.Clinicopathological characteristics of the patients were collected and analyzed.Results:Skip metastasis rate of PTC was 8.3%(43/521).Tumors in the upper lobe(OR=3.401,95%CI:1.770-6.536;P=0.001)and in the lateral part(OR=3.424,95%CI:1.182-9.920;P=0.023)of the thyroid,as well as age above 45(OR=2.856,95%CI:1.488-5.482;P=0.002),were independent risk factors for skip metastases for this disease.Clinically node-negative(cN0)PTC patients with tumors in the upper lobe had higher possibility of skip metastases than those with clinically involved lateral neck nodes(cN1b)(P=0.022).Conclusion:Skip metastasis of PTC is not uncommon.Thus,preoperative clinical assessment and imaging examination for lateral lymph node is necessary,especially for PTC patients who are above 45 years old and with tumors in the upper lobe and/or unilateral area of thyroid.The lateral lymph node dissection should be performed when necessary.

papillary thyroid carcinoma,central lymph node,lateral lymph node,skip metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.758

重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科（重庆市400016）

苏新良 suxinliang@21cn.com

（2017-07-05收稿）

（2017-09-28修回）

（编辑：孙喜佳 校对：郑莉）

胡代星 专业方向为甲状腺疾病的诊断及治疗。

E-mail：hudaixing523@163.com