甲状腺乳头状癌跳跃性颈侧区淋巴结转移的影响因素分析

郑俊杰，游振辉，张爱龙

（1. 福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350001；2. 福建省立医院 基本外科，福建 福州 350001）

目前甲状腺癌的发病率在全世界范围内呈升高趋势，尤其甲状腺乳头状癌[1-2]，甲状腺乳头状癌常见颈部淋巴结转移，转移率约30%～80%，其中甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴转移占颈部淋巴转移30%左右[3-5]。一般认为，甲状腺乳头状癌的淋巴转移第一站为中央区淋巴结，而后累及颈侧区淋巴结[6]。然而临床上发现一部分患者出现同侧颈侧区淋巴结转移，而中央区淋巴结未见转移，被定义为“跳跃性颈侧区淋巴转移”[4,7-8]。跳跃性淋巴转移在非小细胞肺癌、食管癌、大肠癌等中被发现与相应的临床病理特征相关，并影响疾病预后[9-11]。但在甲状腺乳头状癌中跳跃性颈侧区淋巴结转移的临床病理特征、影响因素及意义仍不明确，颈侧区淋巴清扫指征及范围尚存在争议。为此笔者收集2014年1月—2015年12月期间福建省立医院术后病理证实颈侧区淋巴转移的甲状腺乳头状癌均为首次手术的177例临床资料，探讨跳跃性颈侧区淋巴转移相关影响因素，进一步深入理解甲状腺乳头状癌的淋巴转移模式，为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集并筛选出回顾性收集2014年1月—2015年12月期间福建省立医院术后病理证实颈侧区淋巴转移的甲状腺乳头状癌病例177例。纳入标准：⑴ 福建省立医院2014年1月—2015年12月间手术患者资料；⑵ 所有患者均为首次手术，行中央区淋巴清扫、颈侧区淋巴结清扫或择区淋巴结清扫；⑶ 术后病理证实原发灶为甲状腺乳头状癌且伴颈侧区淋巴转移。排除条件：⑴ 临床资料不全者；⑵ 原发灶未明确证实是甲状腺乳头状癌或者原发灶未找到者；⑶ 同时合并甲状腺其他类型的恶性肿瘤。

1 7 7例中颈侧区淋巴转移的甲状腺乳头状癌患者中，＜45岁者86例（48.6%），≥45岁者91例（51.4%），平均年龄（44.64±13.85）岁；男58例（32.8%），女119例（67.2%），男女比例约1:2；单灶8 2例（4 6.3%），多灶95例（53.7%）；单侧112例（63.3%），双侧65例（36.7%），本研究未收集到原发灶仅位于峡部的病例；原发灶≤1 cm 67例（37.9%），＞1 cm 110例（62.1%）；肿瘤累及上极79例（44.6%），肿瘤未累及上极98例（55.4%）；肿瘤侵犯T1期113例（63.8%），T2期26例（14.7%），T3期29例（16.4%），T4期9例（5.1%）；肿瘤分期照AJCC第7版TNM分期标准：I期84例（47.5%），II期2例（1.1%），IV期91例（51.4%）；合并桥本40例（22.6%），未合并桥本病137例（77.4%）；中央区淋巴结检出（7.34±5.74）枚，其中转移（4.00±4.03）枚；颈侧区淋巴结检出（19.78±11.24）枚，其中转移（4.34±3.58）枚（表1）。

1.2 手术方法

根据原发灶的大小、位置、病灶数、侵袭情况及术中冷冻等选择甲状腺患侧腺叶+峡部切除或甲状腺次/全切除，并行同侧或双侧中央区淋巴结清扫，对术前怀疑彩超颈侧区淋巴转移者同时行功能性颈侧区淋巴结清扫或者择区淋巴结清扫。

表1 甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴转移患者基本资料Table 1 General data of the PTC patients with lateral cervical lymph node metastasis

1.3 统计学处理

回顾性研究两组患者的临床病理特征，并运用SPSS 20.0软件进行统计分析。定量变量采用均数±标准差（±s）进行统计描述，t检验进行统计推断；定性变量采用频数、构成比进行统计描述，χ2检验进行统计推断。对单因素分析有意义的变量进行Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 跳跃性颈侧区淋巴转移与临床病理特征的关系

根据中央区是否存在淋巴结转移，177例颈侧区淋巴转移的患者中29例（16.4%）为跳跃性颈侧区淋巴转移（跳跃性组），148例（83.6%）无跳跃性颈侧区淋巴转移（非跳跃性组）。单因素分析结果显示，跳跃性颈侧区淋巴转移与年龄（P=0.097）、性别（P=0.517）、单多灶（P=0.296）、单双侧（P=0.124）、肿瘤侵犯（P=0.271）、肿瘤分期（P=0.097）、是否合并桥本（P=0.451）无关；而原发灶≤1 cm（P=0.003）、肿瘤位置累及上极（P=0.039）的病例较原发灶＞1 cm，肿瘤位置未累及上极的病例发生跳跃性颈侧区淋巴转移的概率高，差异具有统计学意义。跳跃性组中央区及颈侧区的淋巴结检出个数及转移个数均较非跳跃性组的少，差异有统计学意义（均P＜0.05）（表2）。

表2 甲状腺乳头状癌跳跃性颈侧区淋巴转移的临床病理特征Table 2 Clinicopathologic features of skip lateral lymph node metastasis in PTC

2.2 多因素分析

单因素分析提示：原发灶大小（≤1 cm，＞1 cm）、肿瘤位置（累及上极与否）与跳跃性颈侧区淋巴转移有关，对此进行二分类Logistic回归分析。结果显示，原发灶≤1cm（OR=3.499，95%CI=1.509～8.110，P=0.004）与肿瘤累及上极（OR=0.397，95%CI=0.171～0.924，P=0.032）均为独立的影响因素（表3）。

表3 甲状腺乳头状癌跳跃性颈侧区淋巴转移危险因素的Logistic分析Table 3 Logistic analysis of risk factors for skip lateral lymph node metastasis in PTC

3 讨 论

甲状腺颈部淋巴引流的解剖基础及对甲状腺乳头状癌颈部淋巴转移模式的认识是影响临床决策的重要原因。虽然甲状腺颈部淋巴引流是多向、复杂的，但普遍观点仍是以分区为导向，认为颈侧区转移前通常出现第一站即中央区的淋巴转移[6,12-14]，更多文献[15-17]提示中央区淋巴转移尚是预测颈侧区淋巴转移的危险因素之一，临床上可根据中央区淋巴结转移个数评估选择颈侧区淋巴清扫治疗；但临床上尚发现大约6.9%～21.8%颈侧区淋巴转移存在跳跃性（本研究结果为16.4%）[4,7-8,18-20]。虽然甲状腺乳头状癌大部分呈惰性，但转移的跳跃性的颈侧淋巴结的遗留同样可能导致局部复发及全身转移，使手术意义减低并可能影响患者的生存率；颈部淋巴转移是评估复发风险的重要指标[21]，同时对跳跃性颈侧区淋巴转移的忽视可能影响临床分期及复发风险分层的评估，进而影响后续随访与治疗。

鉴于跳跃性颈侧区淋巴转移对临床决策的影响，故国内外学者对其研究，如Park等[4]回顾性分析147例的甲状腺乳头状癌颈侧区转移病例，其中32例出现跳跃性颈侧区淋巴转移，并发现跳跃性颈侧区淋巴转移与肿瘤位于上极、直径≤1 cm、单灶相关；Lee等[7]回顾性收集131例甲状腺乳头状癌颈侧区转移病例，出现9例跳跃性颈侧区淋巴转移，结果提示跳跃性颈侧区淋巴转移与肿瘤位于上极关系密切；Lei等[8]亦回顾性450例甲状腺乳头状癌颈侧区转移病例，跳跃性颈侧区淋巴转移39例，结果表明肿瘤位于上极、直径≤1cm、包膜侵犯是甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴转移的影响因素。本研究177例中发现29例跳跃性颈侧区淋巴转移，单因素分析提示：肿瘤累及上极、直径≤1 cm与之关系密切（P＜0.05），结果未提示与年龄、性别、单多灶、单双侧、肿瘤侵犯、肿瘤分期、是否合并桥本等临床病理特征相关。对此进行多因素分析，发现肿瘤累及上极、直径≤1 cm均可作为甲状腺乳头状癌跳跃性颈侧区淋巴转移的独立影响因素。

正如部分文献[9-11]报道跳跃性淋巴转移在非小细胞癌、食管癌、肠癌等肿瘤中对预后的积极影响，原发灶直径≤1 cm作为跳跃性颈侧区淋巴转移的影响因子，可能提示跳跃性侧颈区淋巴转移更倾向发生于侵袭性低的甲状腺乳头状癌。Machens等[22]认为甲状腺乳头状癌颈侧区淋巴转移是甲状腺癌颈部淋巴转移的低强度表现，存在更低局部复发风险。这种淋巴转移模式可能涉及肿瘤细胞的生物学特性及黏附分子、生长因子[10]，在非小细胞癌中BCL-2的低表达及P21的高表达被发现[23]，进一步提示凋亡等因素在跳跃性淋巴转移的作用，故笔者推测甲状腺乳头状癌跳跃性颈侧区淋巴转移存在相似的分子机制。虽然Lei等[8]对39例跳跃性侧颈区淋巴转移进行随访与分析未发现其与疾病复发及长期无瘤生存率相关，但因病例数少且甲状腺乳头状癌的“惰性”，仍需更多数据及更长期的随访数据支持。肿瘤位置因素则说明上极淋巴引流可能不通过中央区直接流向颈侧区[7]，部分并非真正意义上的“跳跃性转移”。虽然目前条件无法判断哪些上极肿瘤的淋巴引流第一站即为颈侧区，但我们仍不能忽略肿瘤累及上极时颈侧区淋巴转移的可能；同样，当肿瘤位于上极出现颈侧区淋巴转移而中央区临床阴性，仍建议对中央区进行清扫。

当对淋巴结个数进行分析时发现，中央区及颈侧区淋巴检出量存在明显差异，尤其是中央区淋巴结，这与部分文献相符，中央区清扫不足及有限取样引起隐匿性中央区淋巴转移的遗漏即跳跃性颈侧区淋巴转移的“病理性假阳性”，是被部分学者[22]认为跳跃性颈侧区淋巴转移高发生率的原因。由于本研究受回顾性研究的限制，且并非大样本数据，颈侧区清扫的选择亦是选择临床高度怀疑的病例，颈侧区清扫时存在功能性根治性清扫与择区清扫的术式不同，中央区保护甲状旁腺及神经等种种原因可能存在少许偏倚，然而本研究中央区淋巴结检出个数达（3.90±4.57）枚，与文献[24-25]报道中央检出4.5枚的标准相差甚微，故考虑“病理性假阳性”可能性小，仍因考虑两者颈部淋巴转移模式不同所致真性差异，同时证明跳跃性颈侧区淋巴转移模式的淋巴结转移个数少是低度恶性的表现之一。

综上所述，肿瘤累及上极、直径≤1 cm是甲状腺乳头状癌跳跃性颈侧区淋巴转移的独立影响因素，对跳跃性颈侧区淋巴转移的模式的进一步研究，有助于为手术切除范围、术式选择、术后风险评估及治疗等临床决策提供依据，有重要的临床意义。

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