腹腔镜下原发灶切除术在转移性结直肠癌中的应用

侯丁丁，秦春和，杨国山，张子超，赵 力

(清华大学第一附属医院普通外科，北京，100016)

15%～25%的结直肠癌患者在结直肠癌确诊前或确诊时发现远处转移(包括肝、肺、腹膜、卵巢、非区域淋巴结等)，即同时性转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)[1]。目前国内外指南一般将原发灶切除术推荐应用于：(1)初始可切除的同时性mCRC；(2)同时性mCRC原发灶伴有出血、穿孔、梗阻等肿瘤相关并发症[2-3]。对于原发灶无症状或轻微症状的初始不可切除同时性结直肠癌肝转移不应行预防性原发灶切除术，目前也已达成共识[4]。但对于初始不可切除的mCRC,经过积极的全身治疗，如果转移灶达到部分缓解稳定状态，我们中心仍建议行原发灶切除术[5]。此外，对于原发灶术式的选择，转移灶处于不可切除状态下，传统认为即使原发灶可行根治手术，但仍无法使患者全身达到无疾病状态，因此既往对于不可切除的mCRC行原发灶切除术时，姑息性原发灶切除术占多数。但近年文献报道，对于mCRC行高位淋巴结清扫术能进一步改善患者总生存期(overall survival，OS)。我们结合清华大学第一附属医院普通外科对同时性mCRC行腹腔镜下原发灶根治性切除术的临床资料进行探讨，以期为同时性mCRC原发灶切除术的分层处理提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 选择2016年1月至2021年8月清华大学附属第一医院普通外科收治的同时性mCRC患者。纳入标准：(1)同时性mCRC；(2)手术切除标本证实原发灶病理为腺癌或黏液腺癌；(3)初始转移部位仅限肝或/和肺；(4)腹腔镜下原发灶根治性切除术(D3淋巴结清扫术)。排除标准：(1)美国东部肿瘤协作组评分>2分；(2)异时性mCRC；(3)存在骨、脑、腹膜等转移瘤；(4)伴有其他肿瘤病史；(5)开腹原发灶切除术；(6)腹腔镜下原发灶姑息性切除术(D1～D2)；(7)随访资料不全。

1.2 临床资料 入组的15例mCRC患者均行腹腔镜下原发灶根治性切除术，男6例，女9例， 43～73岁，平均(59.60±9.42)岁，其中左半结肠6例，右半结肠9例；基因情况：鼠类肉瘤病毒癌基因突变6例，鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1未见突变，微卫星状态均为微卫星稳定型；转移灶局限肝脏11例，局限肺脏2例，肝肺同时转移2例；肝或肺转移数量1～5枚8例，5枚以上7例；5例为初始可切除mCRC，其临床危险评分为3～5分，其中2例初始可切除mCRC患者行新辅助治疗后行原发灶切除及同期或二期转移灶超声引导下射频消融术或切除术，达到无疾病状态，另3例初始可切除患者因原发灶梗阻行原发灶根治性切除术；10例为初始不可切除mCRC(临床危险评分为3～5分)，其中8例先行转化处理，转为可切除状态4例，病情明显缓解并稳定后行原发灶切除术4例，另2例初始不可切除的患者因肠梗阻先行原发灶根治性切除术，后行转化处理；入组原发灶切除术均行D3淋巴结清扫术。

1.3 手术方法 根据肿瘤部位分别行全麻下腹腔镜右半结肠癌、腹腔镜乙状结肠癌、腹腔镜下直肠癌根治性切除术等。(1)腹腔镜右半结肠癌根治性手术(尾侧入路)：患者取头低足高并左倾位，以回盲部为标志，寻找小肠系膜根部在右髂窝附着处，仔细辨认右输尿管后，由此切开进入右Toldt间隙(图1A)，拓展间隙外侧至升结肠、结肠肝曲后方，内侧至肠系膜上静脉右侧，向上展开至十二指肠降段、胰头及胰腺钩突前方(图1B)。展开并暴露右半结肠系膜腹侧，以肠系膜上静脉为标志，先行辨认斜行隆起的回结肠血管蒂，结肠系膜于其下方(图1C)，并与前面解剖的右Toldt间隙贯通；自肠系膜上静脉前纵行切开结肠系膜，解剖肠系膜上静脉，依次分离回结肠血管、右结肠动脉(图1D，部分患者出现)、结肠中血管，并于根部结扎离断，沿肠系膜上静脉暴露胃结肠干并离断右结肠静脉。打开胃结肠韧带进入小网膜囊(图1E)，找到胃系膜与结肠系膜之间融合间隙并分离(图1F)，向下翻转横结肠，拓展横结肠右后间隙，并与前面解剖的右Toldt间隙相通。取上腹部正中长约5 cm切口，将标本完整游离后放置体外，再行回肠、横结肠的端侧吻合，断端及吻合口加固缝合。(2)肝多发转移瘤初始不可切除转化为可切除:取右上腹倒L形切口，自剑突下至右腋前线，长约20 cm，两侧肝脏拉钩辅助显露肝脏，依次离断肝圆韧带，游离镰状韧带、冠状韧带，离断左右三角韧带及肝肾韧带，彻底将肝脏游离，直视下处理病灶，肝转移瘤用超声刀配合电刀切除，切缘距肿瘤边缘约1 cm(图2A～图2D)；位置较深、预计切除困难或切除损伤肝体积较多时，配合术中超声引导下行肝转移瘤射频消融术。(3)以肺多发转移瘤经转化处理后，大部分肿瘤消失，残余病灶进行射频消融术(图2E、图2F)：患者静脉麻醉后CT定位，常规消毒铺巾，利多卡因逐层浸润麻醉，射频消融针于定位处垂直进针，CT下扫描见射频消融针穿入转移瘤，50 W功率射频消融5 min，边缓慢退针边低功率消融针道，CT扫描未见气胸及胸腔积液，局部加压包扎。

图1 A：超声刀剪开小肠系膜在右髂窝附着处(箭头示右侧输尿管)；B：拓展至十二指肠及胰腺前方间隙(粗箭头示十二指肠降段，细箭头示胰腺)；C：打开回结肠下方系膜(箭头示回结肠血管)；D：沿肠系膜上静脉方向解剖出右结肠动脉(粗箭头示肠系膜上静脉，细箭头示右结肠动脉)；E：打开胃结肠韧带进入小网膜囊；F：分离胃系膜与结肠系膜之间融合间隙(粗箭头示胃系膜，细箭头示横结肠系膜)

图2 A：肝转移瘤基线状态；B：肝转移瘤经过转化处理后，肝转移瘤较前缩小；C：肝转移瘤经转化后，达到可切除状态；D：肝转移瘤切除术后状态；E：肺转移瘤基线状态；F：肺转移瘤经转化后较前明显缩小

1.4 观察指标 (1)手术时间、术中出血量、清扫淋巴结数量、术后开始饮水时间、手术至化疗开始时间、术后住院时间；(2)术后并发症情况，主要包括吻合口漏、吻合口出血及吻合口狭窄；(3)OS：指由疾病诊断至死亡或随访截至时间，生存时间按月计算，随访截至2021年11月15日。

2 结 果

手术时间155～590 min(部分患者手术时间较长，因同期行肝转移瘤切除术或射频消融术)，平均(311.67±131.04)min；术中出血量50～200 mL，平均(126.67±53.00)mL；清扫淋巴结4～46枚，平均(17.80±11.95)枚；术后首次饮水时间1～5 d，平均(2.40±1.12)d；术后住院6～33 d，平均(14.33±8.64)d；手术至全身化疗开始时间14～47 d，平均(24.14±8.26)d，其中1例患者行术前完全新辅助治疗。术后1例右半结肠癌术后吻合口水肿导致吻合口轻度狭窄，出现不完全性肠梗阻，经过保守治疗后好转。截至随访日期，3例患者死亡，OS 7～70个月，平均(18.73±17.30)个月。

3 讨 论

2021年中国临床肿瘤学会指南将mCRC分为初始可切除mCRC及初始不可切除mCRC，目前关于mCRC已达成以下共识：(1)对于初始可切除mCRC，作为R0切除的一部分，临床危险评分0～2分时，可同期或分期切除原发灶、转移灶；临床危险评分3～5分时，建议先行新辅助治疗，本研究中2例临床危险评分>3分，经治疗后达到无疾病状态。(2)对于初始不可切除mCRC，目前国内外指南一般将原发灶切除术推荐应用于原发灶伴严重出血、穿孔、梗阻等肿瘤相关并发症时[2]。本研究中共5例mCRC患者因肠梗阻先行腹腔镜下原发灶切除术，因为此类并发症往往会导致全身治疗的延迟[6]。

原发灶无症状或轻微症状的初始不可切除同时性结直肠癌肝转移不应行原发灶切除术，争议在于此类患者行原发灶切除术能改善OS[7-8]。关于初始不可切除的mCRC前瞻性研究，日本进行的JCOG1007(iPACS)随机对照研究发现，原发灶切除术后行化疗与单纯化疗相比并无生存获益(25.9个月 vs. 26.7个月，P=0.69)，不建议对于原发灶无症状的初始不可切除的mCRC行原发灶切除术[9]。但iPACS研究中患者未经过规范的全身治疗筛查，未将肿瘤快速进展的生物学行为较差的群体筛选出来，未能认识到对系统治疗反应是目前筛查肿瘤生物学行为的最佳手段。

我中心认为，对于此类患者需经标准的全身强烈的转化方案后肝转移灶缓解并处于稳定状态，病灶能达到明显的部分缓解(3～4个月)，并维持在稳定状态一段时间(2～3个月)[10]；患者体力状况好，美国东部肿瘤协作组评分0～1分；原发灶切除术采用腹腔镜方式，与开腹手术相比，可减少术后3级以上并发症(如吻合口漏、肠梗阻、切口感染、肺部感染、腹腔感染等)，保障系统治疗的开始[11]。我们通过腹腔镜行原发灶切除术，术后仅1例因吻合口水肿导致不全肠梗阻，经保守治疗后好转。此外，除1例术前完全新辅助治疗患者外，余14例术后开始化疗时间为(24.14±8.26)d，均能保障早期开始术后全身治疗。本研究中4例初始不可切除的mCRC患者，经转化处理后，转移灶明显缓解并稳定，行原发灶切除术，术后转入维持治疗阶段。此外，还应考虑到晚期肿瘤对患者心理状态的影响[12]，对于mCRC患者，适当时机切除原发灶可增加患者治疗肿瘤的信心，术后患者依从性明显提高。

多项研究发现，不论原发灶是否伴有肿瘤相关症状，对于mCRC，腹腔镜下姑息性原发灶切除术较开腹手术均具有优势[13-14]。当转移灶处于不可切除状态下，传统认为即使原发灶可行根治手术，但仍无法使患者全身达到无疾病状态，因此对于不可切除的mCRC行原发灶切除术时，往往行姑息性原发灶切除术[15]。但Ishihara等[16]通过探讨为1 982例不可切除的mCRC患者行原发灶切除术与淋巴结清扫术对预后的影响，发现行原发灶切除术的患者中，行D3 淋巴结清扫术的患者中位OS明显好于非D3 淋巴结清扫术的患者(17.2个月vs.13.7个月，P<0.0001)。我们为15例原发灶行根治性切除术，截至随访日期，OS为(18.73±17.30)个月，优于上述的17.2个月。此外，Furuhata等[17]发现，即使为不可切除mCRC的患者行姑息性原发灶切除术，接受高位淋巴结清扫术较低位淋巴结清扫术也能显示出更好的中位OS(13.0个月vs. 11.5个月，P=0.041)。因此，为不可切除mCRC行原发灶切除术时，尽可能切除更多的区域淋巴结，可能改善患者长期OS。此外，通过对原发灶与转移灶的根治性切除，可使有区域淋巴结转移的mCRC患者与无区域淋巴结转移的患者5年OS达到相同的生存结果(24.3% vs. 19.5%；P=0.890)[18]。

我们建议,对于同时性mCRC的原发灶应做到分层处理，以最大程度地提高患者OS、改善生活质量。(1)伴有原发灶肿瘤相关并发症时，可先行切除原发灶，以便后续全身治疗的开展；(2)对于初始可切除的患者，作为R0切除的一部分，可同期或分期切除原发灶；(3)对于原发灶无肿瘤相关症状的初始不可切除者，建议先行全身治疗筛查后，转化成功时，再按照初始可切除状态处理；如转化后转移灶明显缓解并稳定，即贯彻基于全身治疗反应的局部治疗策略，可行原发灶切除术；如强烈的全身转化方案后肿瘤仍快速进展，再对机体行有创伤的原发灶切除术，无益于提高OS、改善生活质量，建议此类患者进入多学科讨论。文献提示，对mCRC行D3淋巴结清扫优于D1～D2淋巴结清扫术，不论原发灶有无并发症，腹腔镜手术均优于开腹手术；因此我们建议，在快速康复理念指导下行腹腔镜原发灶根治性切除术，尽可能做到D3淋巴结清扫，术后吻合口并发症少，可早期开始全身治疗，并且经过原发灶切除后患者对未来治疗充满自信，依从性提高。当然，本研究尚存在入组例数较少、无同期随机对照、未能充分展开说明全身治疗在治疗过程中的价值、部分患者术后随访时间较短等不足，期待更多大规模临床随机对照研究进一步证实。