癫痫与睡眠关系的研究

高敏 张敬军

癫痫是常见病、多发病，发病机制尚未阐明。睡眠是生命活动中的必需环节，是维持生命必需的生理现象。研究发现，癫痫患者常合并睡眠障碍，癫痫与睡眠密切相关。睡眠剥夺及睡眠状态可诱发癫痫发作；癫痫发作会导致睡眠障碍、睡眠结构紊乱。本文探讨癫痫与睡眠的相互影响、抗癫痫药物对睡眠的影响。

一、睡眠对癫痫的影响

1. 睡眠状态对癫痫的影响

睡眠在癫痫的发病过程中起着复杂的作用[1]，它可以影响癫痫的发作频率、发作时间、发作峰及发作阈值[2]。

睡眠可以影响癫痫的发作频率。不同阶段的睡眠-觉醒周期与癫痫发作密切相关[3]。癫痫发作主要发生于睡眠中(夜间睡眠)的非快速眼动(non rapid eye movement，NREM)睡眠相，很少发生在快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠相，偶尔也会发生在主动觉醒时期[4]。REM睡眠抑制癫痫活动，这可能与胆碱能神经递质介导神经元同步作用相关，阶段性REM睡眠对发作间期癫痫样放电具有增强抑制作用，期间脑电图所反映的生理波动增加可能反映REM相关记忆的巩固和做梦现象[5]。

睡眠可以影响癫痫的发作时间。运动减少、失张力发作及癫痫性痉挛频繁发生于觉醒期；强直、阵挛和运动发作频繁发生于睡眠期。全面性癫痫发作多见于午后清醒状态；额叶癫痫发作多见于夜间睡眠；颞叶癫痫发作多见于清晨清醒状态；枕叶癫痫发作多见于白天清醒状态；顶叶癫痫发作白天多见[6]。

睡眠可以影响癫痫的发作阈值。伦诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)的特点是睡眠期发作。NREM睡眠相癫痫样放电(interictal epileptiform discharges，IED)居多，主要在2期和慢波睡眠。IED的时间分布显示在睡眠前三小时显著升高，随后在夜晚结束时逐渐降低。成人LGS发作间期痫样放电显示在NREM睡眠相与2期慢波睡眠明显增多。严重的IED发生在夜晚的第一部分，随后IED的发生频率及严重程度下降表明癫痫阈值和稳态睡眠机制之间的联系[7]。

睡眠可以影响癫痫的发作峰。局灶性癫痫发作的特点是发作起始区(seizure onset zone ，SOZ)产生癫痫发作。在发作间期，SOZ的特点是产生痫样电活动和高频振荡(high-frequency oscillations，HFO)。觉醒-睡眠周期对SOZ活动影响显著[8]。

2. 睡眠剥夺对癫痫的影响

睡眠对癫痫发作间期痫样放电具有重要影响，睡眠剥夺往往加剧癫痫患者和癫痫动物模型发作的频率和严重程度[9]。发作间期痫样放电可被睡眠剥夺激活[10]。在睡眠期，脑干网状激动系统对边缘系统及大脑皮层激活作用减弱，脑电同步化及慢化。研究发现不同类型癫痫对睡眠剥夺的敏感性不同。对好发于清醒期的癫痫患者进行睡眠剥夺，最容易诱发癫痫发作。与特发性部分性发作相比，全面性发作对睡眠剥夺更为敏感。关于睡眠剥夺诱发癫痫发作的机制尚未阐明，可能与睡眠剥夺导致皮层的兴奋性增加相关[11]。

二、癫痫对睡眠的影响

1. 癫痫发作对睡眠的影响

睡眠障碍与癫痫显著相关[12]，癫痫患者多表现为睡眠质量差、白天过度嗜睡[13]。睡眠时癫痫发作使睡眠中断，睡眠调节发生改变，引起觉醒，增加睡眠结构转换时间，从而降低睡眠效率。不管是在发作期还是发作间期，癫痫患者的睡眠质量均有所下降，大部分癫痫患者睡眠结构发生改变,包括REM潜伏期延长、REM期缩短、深睡期比例减少、浅睡期比例增加、觉醒时间延长、觉醒次数增多、睡眠效率降低、睡眠破碎性增加等。癫痫样放电主要发生在NREM1-2期，使睡眠时相转换次数及夜间觉醒次数增加，睡眠片段化，睡眠效率降低，从而使睡眠结构发生变化[14]，导致睡眠障碍。焦虑抑郁是癫痫患者最常见的心理问题，对患者生活质量产生严重影响[15]，情绪障碍均伴有一定程度的睡眠障碍，睡眠障碍也可导致恐惧、抑郁、焦虑等情绪障碍，两者存在复杂的双向关系，相互影响，形成恶性循环。

2. 不同类型的癫痫对睡眠的影响

不同类型的癫痫对睡眠的影响不同[16]。研究发现，特发性全面性癫痫患者慢波睡眠减少，睡眠效率下降，夜间全面性癫痫患者还伴REM期比例下降，特发性局灶性癫痫患者睡眠效率未减低。多项研究证实全面性发作患者睡眠结构的改变较部分性发作明显。多导睡眠图监测显示，全面性发作的患者比部分性发作的患者总睡眠时间于NREM S2期减少，总觉醒时间于NREM S1期增加，且部分性发作的患者的睡眠纺锤波比全面性发作的患者多，全面性发作患者的睡眠稳定性降低。与部分性发作患者相比，全身性发作患者更易入睡，总睡眠时间长，睡眠效率及质量高，白天精力好。与发作频率低的患者相比，发作频率高的患者上床早，总睡眠时间长，但睡眠效率及睡眠质量均较差，白天精力不足。与非难治性癫痫患者相比，难治性癫痫患者总睡眠时间长，睡眠质量差，白天精力不足。

三、抗癫痫药物对睡眠的影响

1. 抗癫痫药物对睡眠结构的影响

癫痫是常见病，多发病，目前治疗以口服抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)为主。AEDs对大部分患者能够有效控制癫痫发作，但由于AEDs治疗疗程较长，加之AEDs自身具有共济失调、嗜睡、头晕及认知障碍等神经及精神系统不良反应，长期服用可能诱发癫痫夜间发作、干扰患者睡眠、易激惹或睡眠不安、白天睡眠时间延长或白天嗜睡等症状，最终影响患者夜间睡眠质量与睡眠结构。Kothare等[17]研究发现，苯巴比妥(phenobarbital，PB)、卡马西平(carbamazepine,CBZ)、苯妥英钠(phenytoin，PHT)等AEDs可缩短患者的快速眼动睡眠相睡眠潜伏期(rem sleep latent, RL)及睡眠潜伏期(sleep latent, SL)，但同时也可导致睡眠效率降低、REM缩短及浅睡眠期延长等。服用氯硝西泮(clonazepam，CZP)等具有镇静作用的AEDs可降低对睡眠的影响及改善睡眠质量，但可诱发或加重呼吸暂停症。

部分AEDs对睡眠障碍有治疗作用，如丙戊酸钠可调节青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)患者觉醒的不稳定性，从而改善睡眠质量和促进睡眠连续性[18]。Jung等[19]发现，单用托吡酯治疗儿童癫痫可减少癫痫发作次数，可起到稳定睡眠及改善生活质量等作用。

2. 不同类型的抗癫痫药物对睡眠的影响不同类型的AEDs对睡眠结构的影响不同。

传统AEDs如丙戊酸钠(valproate，VPA)、卡马西平(carbamazepine, CZP)、苯妥英(phenytoin,PHT)、苯巴比妥(phenobarbital, PB)等对癫痫患者睡眠结构的影响相对较大。传统AEDs影响患者原有依赖于癫痫发作的睡眠结构，使之转变成为无节奏、无规律型癫痫发作，破坏睡眠结构，长期服用可诱发或加重癫痫症状。Zhang等[20]将60例癫痫患者分为VPA疗程>3月组、VPA疗程<3月组、未服用VPA组，结果显示与后两组相比，长疗程组的睡眠效率降低，REM睡眠期缩短，N1睡眠期延长，进入REM睡眠期的次数减少，觉醒次数增加；后两组之间比较，睡眠结构参数差别无统计学意义，提示VPA对睡眠结构的影响和疗程有关，长期服用对癫痫患者睡眠结构有较大的负面影响。PB缩短入睡潜伏期，增加总睡眠时间，REM睡眠期比例减少，N1、N2睡眠期比例增加，觉醒次数减少，进入REM睡眠期次数减少[21]。CZP缩短入睡潜伏期，延长REM睡眠潜伏期，增加N2睡眠期比例，减少N1、N3睡眠期比例，减少觉醒次数，降低睡眠效率。

新型癫痫药物多为高效、广谱AEDs，通过钠离子通道、谷氨酸盐受体及Y-氨基丁酯受体三个通道产生作用，抗癫痫作用较好，包括左乙拉西坦(levtiracetam，LEV)、奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)、加巴喷丁(gabapentin，GBP)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、托吡酯(topiramate，TPM)等。与传统AEDs相比，新型AEDs副作用更轻微、更少，延长患者REM睡眠潜伏期或减少REM睡眠百分比，提高睡眠稳定性，促进睡眠结构恢复正常化[21]。LTG可减少NREM睡眠Ⅲ、Ⅳ期，延长REM睡眠；GBP可增加慢波睡眠时间，轻微降低睡眠转换周期及觉醒次数，提高睡眠质量；TPM可稳定睡眠，减少癫痫发作次数。Zhou等[22]发现与加用LEV前相比，加用LEV治疗1周后，11例部分性发作癫痫患者的总睡眠时间减少、白天睡意增加、ESS评分增加，但PSG只发现REM睡眠期时间和比例减少。Romigi等[23]发现，加用ZNS(滴定至200～300mg/d×3月)后对癫痫患者的夜间睡眠结构、平均睡眠潜伏期和匹兹堡睡眠质量指数评分无显著影响。

表1 传统抗癫痫药物对睡眠结构的影响

表2 新型抗癫痫药物对睡眠结构的影响

此外，高剂量LEV、VPA、PB可加重白天嗜睡，而TPM和ZNS不会。迷走神经刺激可减少白天嗜睡，生酮饮食可使睡眠时间减少，可以改善慢波睡眠[21]，提高难治性癫痫患者的睡眠质量[24]。

四、展望

癫痫发病机制尚未阐明，是国内外研究的难点之一，睡眠与癫痫密切相关，相互影响。进一步探讨癫痫对睡眠的影响、睡眠对癫痫的影响、抗癫痫药物对睡眠的影响以及癫痫与睡眠的作用机制对提高癫痫的精准治疗、筛选更为有效的靶向药物提供主要依据。