吡非尼酮治疗特发性肺纤维化2例报告

谢美云 刘丽菲

吡非尼酮治疗特发性肺纤维化2例报告

谢美云 刘丽菲

病例资料

例1：张某某，女，53岁，汉族，农民，主因“持续咳嗽，活动后气短半年”就诊，无养宠物、鸟类等史，无有害物接触史，无使用特殊药物史，2009年6月住院治疗，当时查体：一般情况差，氧饱和度SPO2：80%左右，双肺可闻及volco啰音，心脏及腹部无异常体征。肺CT：双肺呈网格状及网结状为主，以胸膜下显著，查抗核抗体谱：均正常，血沉等指标正常，免疫球蛋白：正常，动脉氧分压最低56mmHg,二氧化碳分压正常。住院当时肺功能：FEV1/FVC：43.6%，DLco:46.3%,诊断为特发性肺纤维化，无创呼吸机治疗同时给予包括抗感染，乙酰半胱氨酸及阿奇霉素治疗，甲强龙40mg/qd ivgtt用1周，病情平稳后甲强龙逐渐减量，血气：氧分压可达76mmHg，肺CT：双肺曾网格状及网结状为主较前好转，口服糖皮质激素强的松0.5mg/Kg， 逐渐减量到半片维持，几年来一直间断在我院及北京朝阳医院门诊就诊，平时生活能够自理，于2015年6月始口服吡非尼酮第1周，每日300mg(一次100mg，一日3次)。 第2周，每日600mg(一次200mg，一日3次)。第三周加到300mg tid po，但由于患者服药后出现上腹部不适，恶心及食欲下降。1周后再次200mg tid po，一直给予每天600mg口服。用药期间多次查肝肾功能均正常。 肺功能：用药之前FEV1/FVC：59.6%，DLco:60.8%,用药之后，FEV1/FVC：62.2%，DLco:65.3%。较用药之前有所改善。肺CT:治疗前后影像学无明显改善，无明显进展。(见图1-2)。

例2，贺某某，女，患者 女 57岁，汉族，主因“进行性加重气短3年，加重伴双下肢浮肿3月”入院：肺CT检查见双肺间质性改变2015年3月就诊于北京朝阳医院，于朝阳医院行气管镜检查，镜下未见异常，气管镜灌洗液送检嗜酸性细胞未见明显增多。病理：少量肺泡组织，肺泡间隔纤维性增宽，Ⅱ型肺泡上皮增生。唇腺活检未见异常。ANCA MPO：阴性,ANCA PR3阴性，抗核抗体检查阴性，诊断“特发性肺间质纤维化”口服强的松片40mg qd，逐渐减量致10mg qd共四月，并口服“富露施”。患者气短未见好转，并逐渐加重，生活不能自理，家中持续吸氧，复查肺CT见双肺间质纤维化较前进展，停用上述药物。患者症状逐渐加重，并出现双下肢浮肿，夜间不能平卧。休息时也感气短。既往史：糖尿病1年，使用胰岛素治疗，血糖平稳。无特殊药物及动物接触史，体格检查：体温36.1℃，心率56次/分，呼吸16次/分，血压156/94mmhg SPO2:80%，口唇发绀，双肺呼吸对称，呼吸音粗，双肺闻及细湿性啰音，volco啰音，少许干鸣音，未闻及胸膜摩擦音，心前区无隆起及凹陷，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢中度凹陷性水肿，血气：pH 7.46，二氧化碳分压25mmHg吸入5L/min的氧流量，氧分压92mmHg；D-二聚体20.94mg/L，肝酶心肌酶稍高，血肌酐正常。抗核抗体谱：正常范围，血沉：26mm/h。凝血功能：正常范围，血常规正常。入院后给以甲强龙40mg qd ivgtt；抗感染及保护胃黏膜，保肝治疗，患者气短及双下肢浮肿减轻，复查血生化见患者肾功能正常，GGT 80U/L,ALT 151U/L,ALP 92U/L，后强的松逐渐减量到10mg,维持，给予口服吡啡尼酮，第1周，每日300mg(100mg，tid)。 第2周，每日600mg(200mg，tid)，未再加量，半年来患者气短有改善，可下地稍活动，自觉症状较前好转。肺功能：用药之前FEV1/FVC：48.9%，DLco:43.5%,用药之后，FEV1/FVC：54.2%，DLco:56.3%。较用药之前有所改善。肺CT治疗前后对比(见图3、4)。

图1例1用吡非尼酮前双下肺间质纤维化改变图2例1用吡非尼酮9个月后肺CT影像学变化不明显图3例2用吡非尼酮前双下肺间质纤维化改变图4例2用吡非尼酮6个月后肺CT影像学变化不明显

讨 论

特发性肺纤维化(IPF)是一种非常严重的、进行性纤维化的肺部疾患，其中位生存期约2-5年，还无有效治疗方法。IPF 是一种以上皮细胞损伤和成纤维细胞活化为特征的炎症反应。此病具有遗传易感性。环境中的有害物质、病毒感染，胃食管反流和吸烟等致病因素刺激，导致肌纤维母细胞激活，细胞外基质沉积，从而发展为 IPF。IPF 的发病机制有多种，其中一种机制认为由于端粒酶缩短，衰老加速，分泌与衰老相关的物质，产生纤维化介质，表面活性剂异常和内质网应激，导致肺泡上皮前体细胞耗尽从而引起上皮再形成缺陷，从而引起纤维化形成。除了上皮细胞损伤和成纤维细胞活化，机体还有其他的炎症反应。最近的研究表明，上皮细胞慢性损伤和进行性纤维化的异常激活会发展为IPF。因此，对IPF的治疗策略已经从用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗转向用抗纤维化药物治疗。吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮)是一种有希望的、具有IPF治疗潜力的药物，在实验性肺纤维化模型显示具有抗炎药、抗氧化药和抗纤维化作用[6-10]。体外研究发现，吡非尼酮可有效抑制滑液成纤细胞 的增生和胶原合成 ，并下调成纤维细胞上细胞间黏 附分子(ICAM -1)的表达，也可以浓度依赖方式降低人体平滑肌瘤细胞血清诱导性增生及胶原蛋白-1(Co1-1)和胶原蛋白-3(Col-3) 的合成 ，而对细胞活性或凋亡不产生影响。用大鼠肝脏星状细胞进行的体外实验表明：本品可浓度依赖性抑制血小板衍生生长因子(PDGF)诱导性增生，而对 PDGF 受体的自身磷酸化不产生影响 ，但其可抑制Na/H交换蛋白和蛋白激酶的PDGF活化[11]。在一项开放式II期先遣研究[12]和在日本开展的一项一年期开放性研究[13]之后，在日本进行的一项吡非尼酮双盲、安慰剂对照临床试验显示，接受吡非尼酮治疗9个月后，IPF患者出现较小的肺活量(VC)下降[15]。因为在安慰剂组急性恶化的发生率比吡非尼酮组高，吡非尼酮治疗 IPF 的获益机制目前尚不清楚，吡非尼酮抗纤维化的具体原因和确切受体也不清楚，可能为 ①能够阻断转化生长因子-β(TGF-β)导致的成纤维化作用有关。② 减少PDGF的生成，有研究表明吡非尼酮能够阻断博莱霉素(BL)诱导的动物模型肺组织纤维化，BL诱导的肺纤维化仓鼠BALF中PDGF mRNA 的含量比非纤维化对照组明显升高，饲喂吡非尼酮后，PDGF含量显著降低，但PDGF mRNA的含量无变化，提示吡非尼酮主要通过抑制PDGF的翻译而发挥作用；③ 抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生成，减轻炎症反应；④ 清除活性氧(ROS)，抑制脂质过氧化。吡非尼酮的摄入可以明显地降低BL诱导的肺纤维化仓鼠的肺超氧化物歧化酶的活性，吡非尼酮是羟自由基强有力的清除剂，呈剂量依赖性。研究中吡非尼酮最常见的不良反应为胃肠道反应、皮肤疾病和头晕，严重程度通常为轻中度。本组2例患者肺纤维化程度没有明显进展，并且1例患者症状明显改善，其中有1例有明显的胃肠道症状，上腹部不适，恶心及食欲下降；另一例患者无其他不适。我们期待研发有治疗效果更好的药物出来，造福患者；也期待有更多治疗效果好的临床试验来指导临床治疗。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.051

014030 内蒙古 包头，包头医学院第三附属医院呼吸科

特发性肺纤维化是一种慢性、进行性和致命性肺部疾病，其病因及治疗方法不明，特点是进行性呼吸困难和不可逆性肺功能丧失。其疾病进展呈多样性，临床过程最终是恶化，平均生存时间预计2-5年[1]。以存活时间短、病死率高、病情进行性恶化为特点，所以强调早期诊断和最佳治疗的必要性。治疗方法缺乏，国内外不断探索治疗特发性肺纤维化的药物及方法。到目前为止，临床试验对治疗IPF的一些新药物进行了评估，包括双重内皮素受体拮抗剂波生坦[2]、γ干扰素[3]、伊马替尼、依那西普[4]、西地那非[5]与安慰剂对照药理试验的结果，试验结果一直令人失望。吡非尼酮(5甲基1苯基2-(1H)吡啶酮)是一种口服生物可利用的人工合成分子。在体外，它对转化生长因子(TGF) β和肿瘤坏死因子(TNF)α的活性有调节作用，在肺纤维化动物模型，它能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化标记物。我们用吡非尼酮治疗了2例特发性肺纤维化的患者治疗效果较好，现报告如下。

2017-02-20]