儿童鼻咽癌的治疗进展

王琳 罗东华 李阳 麦海强

作者单位：510060 广州 中山大学肿瘤防治中心鼻咽科；华南肿瘤学国家重点实验室

儿童鼻咽癌的治疗进展

王琳 罗东华 李阳 麦海强

作者单位：510060 广州 中山大学肿瘤防治中心鼻咽科；华南肿瘤学国家重点实验室

麦海强，肿瘤学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。现任中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任，华南肿瘤学国家重点实验室PI，美国MD Anderson癌症中心质子治疗中心学术委员会委员，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员，广东省医学会肿瘤学分会鼻咽癌学组副组长，广东省临床医学会-华南名医专家委员会委员，Chinese Journal of Cancer、《国际肿瘤学杂志》和《实用肿瘤学杂志》等杂志编委。2012年获教育部新世纪优秀人才，2014年获国家杰出青年基金，2014年获广东省高等学校“千百十工程”人才国家级培养对象，2015年获广东省科技创新领军人才，2016年获第一届中国肿瘤青年科学家奖。主要研究方向为鼻咽癌预后及个体化治疗。先后承担国家自然科学基金3项，国家重点研发计划1项。“鼻咽癌诊疗关键策略研究与应用”获2015年国家科技进步奖二等奖（排名3/10）。2012年获南粤科技创新优秀学术论文一等奖。近5年以通信作者在J Clin Oncol、J Natl Cancer Inst、Clin Cancer Res等国际杂志发表SCI论文37篇，研究成果被国际鼻咽癌指南采纳。

儿童鼻咽癌是儿童罕见的恶性肿瘤，占所有儿童恶性肿瘤的1%～5%，遗传易感性可能是鼻咽癌幼年发病高峰的因素。目前尚无公认的标准治疗方案，放化疗综合治疗是局部中晚期鼻咽癌的主要治疗模式，首选调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT），但最佳放疗剂量及化疗方案尚未明确，部分研究建议根据诱导化疗疗效调整放疗剂量，以期获得良好疗效，同时减少放射损伤，提高生活质量。本文就儿童鼻咽癌的治疗进展作一论述。

鼻咽肿瘤；儿童；放射疗法；化疗；预后；后遗症

鼻咽癌常见于成人，儿童较为少见。儿童鼻咽癌的流行病学、病因学、治疗策略及预后等与成人鼻咽癌有所不同。本文总结了近年国内外有关文献，就儿童鼻咽癌的治疗进展作一论述。

1 流行病学和病因学特征

儿童鼻咽癌占儿童恶性肿瘤的1%～5%，占儿童鼻咽原发恶性肿瘤的20%～50%［1-4］。儿童鼻咽癌中位发病年龄为13岁，男童高于女童（男女比为1.8∶1），且黑种人相对高发［5-6］。在北美和地中海地区，鼻咽癌的年龄分布呈双峰性，第一个发病高峰在10～20岁，第二个发病高峰在40～60岁；在中国南方、东南亚等高发区，发病高峰出现在50～60岁［7］。不同地区儿童鼻咽癌的构成比例差别较大，其原因可能与种族及环境因素有关。美国儿童鼻咽癌的发病率占所有鼻咽癌的10%；在北非和地中海地区，约17%的鼻咽癌发生于儿童［8］；根据 Huang［9］1990 年的报道，在中国南方地区，16岁以下的鼻咽癌占所有鼻咽癌病例的1%以下。

鼻咽癌的地理分布和种族易感性提示遗传和环境因素均对鼻咽癌的发生有重要作用。Levine等［10］经过对美国白人和黑人儿童鼻咽癌长期观察，发现随着时间推移和空间改变，其发生率变化均无统计学意义。由此可推测儿童鼻咽癌的发病因素是相对恒定的，遗传易感性可能是鼻咽癌幼年发病高峰的因素。近期，香港Dai等［11］对中国南方地区的161例鼻咽癌组织及895例对照组织进行全外显子测序研究，确定巨噬细胞刺激蛋白受体（macrophage stimulating 1 receptor，MST1R）为鼻咽癌遗传易感基因，MST1R介导的信号通路和鼻咽癌的早期发病（≤20岁）有关。MST1R显著表达于固有组织和固有巨噬细胞中，后者是机体固有免疫的重要组成。在正常的鼻咽黏膜中，MST1R主要表达于有纤毛的上皮细胞，在促进纤毛摆动，发挥宿主防御中起重要作用。而散发的鼻咽癌中，未发现MST1R体细胞突变现象，但拷贝数改变、启动子过甲基化较为常见。该研究发现13例鼻咽癌出现MST1R致病杂合子突变型，其中53.8%的患者<20岁，提示MST1R的突变与鼻咽癌早期发病有关。验证试验则显示MST1R突变型c.G917A：p.R306H与鼻咽癌发病高度相关。同时鼻咽癌的发生与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染关系密切。相对于成年人，儿童及年轻鼻咽癌患者的EBV抗体水平较低，而LMP-1的表达更高，提示儿童与成人在鼻咽癌的发病机制上可能存在差异。

2 诊断与分期

儿童鼻咽癌的诊断与分期与成人相同，临床诊断通过病史采集、体格检查及辅助检查综合得出。鼻咽活检病理是确诊的金标准，影像学检查则能明确肿瘤的侵犯范围。鼻咽及颈部增强MRI具有良好的软组织分辨率，对颅底侵犯的检出率也明显优于CT，已成为鼻咽癌T/N分期的首选。胸片或胸部CT、腹部彩超及骨扫描是筛查鼻咽癌远处转移灶的主要手段，PET/CT可发现常规筛查不能发现的隐匿远处转移灶，但因费用高、耗时长未能广泛开展。麦海强团队结合治疗前血浆EBV-DNA水平和TNM分期，筛选出PET/CT的最佳获益人群为N2～3期且EBV-DNA≥4 000 copies/mL的高危患者，证实这部分患者在病灶检出和费用支出方面可达到最大获益［12］。

3 治疗策略

儿童鼻咽癌目前尚无标准治疗模式，通常参照成人鼻咽癌进行治疗。对于非转移性患儿，以根治性放疗为主，中晚期患者需行放化疗综合治疗；转移性患者则以姑息化疗为主；部分复发患者可考虑行挽救性手术，否则仍以放化疗治疗为主。

3.1 放射治疗

大多数儿童鼻咽癌对放疗敏感，外照射一直是最重要的治疗手段。然而目前儿童鼻咽癌的最佳放疗剂量尚未确立。1970～1990年一些回顾性研究报道肿瘤剂量为35～86 Gy，但缺陷在于病例数少且肿瘤分期不准确，单纯放疗的效果欠佳［13-14］。1990年后，放疗技术得到改进，大部分回顾性分析得到的最佳剂量为50～70 Gy，部分研究认为原发灶剂量高于60～66 Gy时能获得更好疗效［2，5，15-18］。同时，放疗联合铂类药物化疗较单纯放疗结局更好，接受诱导化疗的患者较辅助化疗预后更好，但尚未得到前瞻性临床研究证实［5，19］。Ingersoll等［2］建议10岁以上的儿童，鼻咽原发灶的剂量以50～72 Gy为宜；10岁以下的儿童，推荐剂量降低5%～10%。2006年国外一项纳入165例非转移性儿童鼻咽癌的大规模回顾性研究，通过多因素分析得出，鼻咽原发灶剂量低于66 Gy是5年无局部复发生存的不良预后因素［7］。国内的回顾性分析则发现，当剂量低于60 Gy时，局部控制率及总生存率均下降［20-21］。

在头颈部肿瘤的治疗中，相对常规分割，超分割和加速分割方式可获得更好的局部控制率［22-23］，但在鼻咽癌中并未得到类似结论。一项前瞻性的随机对照临床研究发现，在成人鼻咽癌中，常规/加速超分割方式较常规分割增加了颞叶等中枢神经系统放射损伤的风险，且疗效无显著差异［24］。因此鼻咽癌放疗通常采用常规分割，分次剂量1.8～2 Gy，每周5次。

调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）开展于20世纪末，相对常规放疗，IMRT的剂量曲线具有更好的肿瘤适形度，同时能更好地保护正常组织，从而提高肿瘤局部控制率，改善生活质量。Laskar等［25］分析了36例儿童鼻咽癌的治疗情况，与常规放疗组相比，IMRT组的靶区覆盖更好，平均剂量更高，且降低了3度放射性皮炎和黏膜炎的发生率。

3.2 药物治疗

儿童鼻咽癌的药物治疗主要为化疗，关于靶向药物治疗的相关报道罕见。此外，由于鼻咽癌患者存在特征性的免疫调节紊乱，部分研究显示干扰素β（interferon-β，INF-β）在EBV阳性鼻咽癌人群中具有抗肿瘤效应。其机制包括以下几方面：⑴通过细胞毒效应直接杀伤肿瘤细胞，具有抗增殖作用；⑵增强肿瘤细胞表面的抗原表达，通过激活巨噬细胞、单核细胞、T细胞及自然杀伤细胞发挥间接抗肿瘤效应；⑶调节机体的抗体产生。

根据化疗药物的种类，儿童鼻咽癌的化疗可分为单药方案和联合方案。单药方案中以阿霉素、表阿霉素、顺铂及博来霉素最有效，其次是长春碱类、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及烷化剂等［26］。常见的联合方案包括PF（顺铂+氟尿嘧啶）、BEP（博来霉素+顺铂+表阿霉素）、MPF（甲氨蝶呤+顺铂+氟尿嘧啶）、PMB（顺铂+甲氨蝶呤+博莱霉素）等方案。

根据与放疗的不同联合方式，儿童鼻咽癌的化疗可分为诱导化疗、同期化疗及辅助化疗等形式。诱导化疗的目的是早期消灭微小转移灶及在放疗前缩小肿瘤体积；同期化疗则是通过放疗增敏及细胞毒药物的全身效应达到根除局部病灶及潜在全身转移灶的目的。部分研究认为，接受诱导化疗的患者较辅助化疗预后更好。一项回顾性研究结果显示，放疗前采用顺铂为基础的化疗组较放疗前采用非顺铂为基础的化疗组和放疗后环磷酰胺单药辅助化疗组可取得更好的总生存率，三者5年生存率分别为80%、63.4%和30.9%［19］。而一项Meta分析指出，相比诱导化疗和辅助化疗，同期化疗的生存获益最高［27］。一项来自土耳其的临床研究则评估了顺铂+多西他赛诱导化疗方案的安全性和有效性。研究回顾分析了10例<21岁鼻咽癌患者，接受4个周期诱导化疗后进行放疗，原发灶平均剂量为59.4 Gy，颈部预防剂量为40 Gy；化疗结束后，获完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）5例，疾病稳定（SD）3例，疾病进展（PD）1例；2年总生存率为90%，无事件生存率为70%，治疗期间未观察到严重的毒副反应［28］。

关于儿童鼻咽癌的前瞻性临床研究较少。2005年报道的一项来自德国的多中心临床研究（NPC-91-GPOH）［29］纳入了59例8～25岁鼻咽癌患者，平均年龄13岁，1例Ⅱ期患者接受单纯放疗，其余患者均在放疗前接受了3个周期的PF方案诱导化疗，原发灶放疗剂量为59.4 Gy，颈部预防照射剂量为45 Gy，放疗后接受6个月的IFN-β辅助治疗。结果显示，除1例患者化疗期间肿瘤进展外，其余患者治疗结束后均获CR；中位随访时间为48个月（10～110个月），3例患者出现远处转移，1例出现局部复发，中位生存时间为60.13个月。北美儿童肿瘤协作组织（POG）的一项Ⅱ期临床研究［30］，纳入了18例年龄<22岁的鼻咽癌患者，平均年龄13岁，65%为黑色人种，1例AJCC分期Ⅰ/Ⅱ期的患者接受单纯放疗，16例Ⅲ/Ⅳ期患者接受4个周期的诱导化疗（甲氨蝶呤+顺铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）后再行放疗，1例因诊断错误被删除，共17例纳入疗效分析。放疗设备为60Co，原发灶及阳性淋巴结予61.2 Gy剂量照射，上颈部预防照射剂量为50.4 Gy，下颈部预防照射剂量为45 Gy，结果2/3的患者在化疗期间出现3～4级黏膜炎，诱导化疗的总体缓解率为93.7%，4年无事件生存率、总生存率分别为77%、75%。

2011 年一项来自意大利的多中心前瞻性临床研究（TREP项目）［31］纳入了46例年龄为9～17岁的鼻咽癌患者，平均年龄13岁，其中5例患者就诊时已有远处转移。按照治疗方案，所有患者拟接受3个周期的PF方案诱导化疗，放疗期间予顺铂同期化疗（每周30 mg/m2），16例患者接受IMRT，30例患者接受三维适形放射治疗。诱导化疗结束后，40例患者获部分缓解，4例患者无缓解，2例患者因早期死亡无法评价，化疗缓解率为91%。治疗结束时，41例患者获完全缓解，3例出现疾病进展（均为初诊转移患者）。随访期间，41例患者中，6例治疗失败，5例出现远处转移，1例出现区域淋巴结复发。该研究中位随访时间为62个月，5年总生存率和无进展生存率分别为82%和79.3%。

上述研究表明，诱导化疗在儿童鼻咽癌治疗中具有重要作用。近年来儿童及青少年鼻咽癌多采用顺铂+5-FU（PF方案）为基础的化疗，探索新的高效低毒化疗方案是研究的重要方向之一。TAX 324研究表明，TPF（紫杉醇+顺铂+5-FU）诱导化疗方案较PF方案可显著改善局部晚期头颈部肿瘤患者的生存获益，推荐为诱导化疗的首选方案［32］。紫杉醇是一种从紫杉属树皮中提取的抗癌药物，在多种实体瘤如头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等均显示出较好的疗效。中山大学肿瘤防治中心Chen等［33］在复发转移鼻咽癌患者中开展TPF三药联合姑息化疗，总有效率和疾病控制率分别为78.9%和93.6%，证明该方案安全、有效。一项国际多中心的Ⅱ期临床研究对比了TPF和PF诱导化疗方案在儿童鼻咽癌中的疗效，两组的生存率无差异，采用75 mg/m2剂量时，多西他赛的药代动力学与成人相似［34］。

此外，也有研究探讨诱导化疗后降低放疗剂量的可行性。一项法国的回顾性研究分析了34例儿童鼻咽癌患者，鼻咽照射剂量为59.4 Gy，诱导化疗后若颈部淋巴结缩小90%以上，颈部淋巴结剂量降低至50 Gy以下，中位随访7年，颈部淋巴结治疗失败率仍较低［35］。NPC-2003-GPOH/DCOG 研究中，Ⅲ/Ⅳ期患者采用3个疗程诱导化疗+同期放化疗+干扰素辅助治疗，对于诱导化疗获CR的患者，原发灶放疗剂量给予 54 Gy，而获 PR、SD、PD 的患者则给予 59.4 Gy，分割剂量1.8 Gy，3年总生存率高达97.1%，且明显减少了口干、听力损伤及内分泌功能障碍（甲状腺功能减退及垂体功能低下）等放疗后遗症［36］。美国儿童肿瘤协作组ARAR0331方案为当诱导化疗结束后患儿处于SD时放疗总剂量为70.2 Gy/39F；诱导化疗结束后处于PR或CR时放疗总剂量为61.2 Gy/34F。我国解放军总医院廖伟伟等［37］采用ARAR0331方案治疗8例儿童及青少年鼻咽癌，2例处于PD，2例处于non-CR/non-PD，4例处于CR。结果显示ARAR0331方案治疗儿童鼻咽癌疗效较好，无严重并发症，主要的放疗并发症为放射性皮炎、口咽黏膜炎及化疗所致的胃肠道反应，但仍需积累更多病例进一步研究。

3.3 手术治疗

由于鼻咽部解剖结构复杂，且鼻咽癌极易侵犯咽旁间隙、颅底、鼻腔鼻窦等，因此鼻咽癌被认为是不可切除的肿瘤。但对于部分局限的鼻咽复发病灶或颈部复发病灶，可行鼻咽救援手术或颈部清扫术。对于部分放化疗不敏感的鼻咽肿瘤，亦可考虑手术治疗。

4 预后及治疗毒副反应

影响鼻咽癌局部区域控制率的预后因素包括是否出现远处转移、T分期、N分期、总照射剂量及放疗中断时间等。治疗失败的主要模式包括局部区域复发和远处转移，大部分复发发生在治疗后的前2年（中位时间8个月），超过50%的复发患者同时出现远处转移。当患者治疗后短时间内出现转移而不伴复发，则提示可能在治疗初期已出现隐匿的远处转移灶［13，38-39］。

国外多项回顾性研究报道，接受单纯放疗的儿童鼻咽癌患者 5 年生存率为 20%～60%［5，13，40-42］。土耳其学者报道的一项研究，纳入了165例非转移性儿童鼻咽癌患者，中位年龄为14岁，其中12.7%接受单纯放疗，87.3%接受放化疗综合治疗，中位随访时间为48个月，5年总生存率和无病生存率分别为77.4%和68.8%［7］。Cheuk 等［43］报道了 1961～2004 年 St.Jude儿童医院收治的59例儿童鼻咽癌的长期随访结果，15年的总生存率和无事件生存率分别为（67.2±7.5）%和（63.5±7.8）%。中山大学肿瘤防治中心孙颖团队报道了一项关于儿童及青少年鼻咽癌接受IMRT治疗后的长期随访结果：34例年龄为8～20岁的儿童及青少年鼻咽癌患者，30例同时接受了顺铂为主的化疗，鼻咽肿瘤靶区处方剂量为64～68 Gy/29～31F，中位随访时间为52个月，5年无局部区域复发生存率、无转移生存率、无病生存率及总生存率分别为97.1%、88.2%、85.3%及88.2%。最常见的急性毒副反应为血液学毒性及黏膜炎，最常见的晚期毒副反应为口腔干燥症及耳毒性［44］。

儿童鼻咽癌放疗的晚期损伤包括口干、慢性鼻窦炎、牙齿损伤、内分泌功能紊乱、听力下降、颈部纤维化、放射性脑病、第二原发癌等。内分泌功能紊乱主要表现为垂体功能减低、生长停滞、甲状腺功能减低及不育等。此外，放射性骨坏死、颅神经功能损伤、发育不全及颌面部骨骼纤维化等毒副反应较少见［38，41，45-46］。Cheuk等［43］报道的长期随访结果中，15年内感音神经性听力下降、原发性甲状腺功能减退和生长激素缺乏症的累计发生率分别为（52.9±6.7）%、（42.7±6.6）%和（14.1±4.7）%。其中，原发性甲状腺功能减退和生长激素缺乏均与放疗剂量呈剂量反应关系。Yan等［47］回顾性分析了中山大学肿瘤防治中心1993～2011年诊治的185例儿童及青少年鼻咽癌患者，主要远期毒副反应为口干（47.0%）、听力下降（28.1%）、颈部纤维化（24.3%）、牙关紧闭（12.4%）、言语不清（7.0%）和放射性脑病（5.4%）等，并发现放疗剂量大于68 Gy不能提高生存率反而增加了远期后遗症的发生率。

鼻咽癌放疗的晚期损伤不可避免地影响患者的生活质量，儿童鼻咽癌患者大都可获得长期生存，但如何减少放疗毒性，提高患者生活质量是非常重要的研究方向。阿米福汀作为一种广谱的细胞保护剂，可有效保护正常细胞而不影响放化疗的疗效，是NCCN指南及ASCO推荐的头颈部肿瘤放射保护剂。Antonadou等［48］发现阿米福汀可明显减轻头颈部肿瘤放化疗所致的黏膜炎和吞咽困难，也可减轻晚期口干症的严重程度，有助顺利完成放疗，提高长期缓解率（阿米福汀组90.9%vs对照组73.9%）。两项Meta分析显示阿米福汀能明显降低放化疗的毒性，包括骨髓抑制、黏膜炎、放射性肺炎、吞咽困难、放射性食管炎、口干、肾毒性、耳毒性及神经毒性等，但不降低化疗和放疗的疗效，不影响患者生存率［49-50］。最近研究显示阿米福汀具有新的双重性：保护正常细胞（促进放疗后正常细胞DNA双链断裂后的修复）；不保护肿瘤细胞（抑制肿瘤细胞DNA双链断裂后的修复），从而起到放射增敏的作用［51］。同时，儿童使用阿米福汀的安全性、有效性及较好的耐受性已被临床研究证实。Anacak等［52］采用阿米福汀皮下注射用于儿童头颈部肿瘤放疗，结果提示其放疗安全，耐受性好。在美国儿童肿瘤协作组ARAR0331方案中，阿米福汀也在放疗中常规使用，疗效及安全性亦得到证实。

5 结语

儿童鼻咽癌是一种较为少见的肿瘤，其流行病学特征、病因学特征及病理类型与成人有所不同，临床表现与成人类似，临床诊断与分期参照成人鼻咽癌。治疗策略上，目前尚无公认的标准方案，对于局部中晚期患者，放化疗综合治疗为主要模式，放疗技术上首选IMRT，目前最佳放疗剂量及化疗方案尚未明确，靶向药物的有效性亦无明确结论，仍需要更多的前瞻性临床研究加以探索。儿童鼻咽癌的预后通常优于成人，主要的失败模式为远处转移。由于大部分患者可获得长期生存，因此如何减少放疗的晚期损伤包括口腔干燥症、耳毒性、内分泌功能紊乱、发育障碍、第二原发癌等应得到更多重视，新的放疗技术如质子治疗在物理剂量学方面较光子治疗有明显优势，有利于保护正常组织，在儿童鼻咽癌治疗中的作用值得探讨。

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［2017-05-25收稿］［2017-06-24修回］［编辑 江德吉］

R739.63

A

1674-5671（2017）04-07

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.05

麦海强。E-mail：maihq@sysucc.org.cn