局部晚期鼻咽癌的综合治疗

史琪 胡超苏

作者单位：200032 上海 复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心

局部晚期鼻咽癌的综合治疗

史琪 胡超苏

作者单位：200032 上海 复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心

胡超苏，教授，主任医师，博士研究生导师。现任复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心副主任，鼻咽癌首席专家。中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员，上海医学会放射肿瘤专业委员会主任委员，中华医学会放射肿瘤学会委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员，上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员。从事肿瘤放射治疗及综合治疗工作30余年，对鼻咽癌、喉癌、口腔癌、咽癌、下咽癌及脑肿瘤等放射治疗及综合治疗具有丰富的临床经验。参与或组织多项全球或全国多中心前瞻性临床研究，获国家教育部、核工业部、中国抗癌协会上海市及上海医学会、上海抗癌协会科技进步奖等多项奖项。参与编写或主编多部书籍及教材，共发表论文130余篇。

随着诊断和治疗技术不断进步，鼻咽癌的疗效已大幅提升，但局部晚期患者远处转移控制尚不理想，是影响患者生存的主要问题。化疗在鼻咽癌综合治疗中具有重要地位，适当的化疗强度及其与放疗结合的模式一直是研究热点。同期放化疗（concurrent chemora diotherapy，CCRT）虽已成为目前标准治疗模式，但在调强放疗时代，其价值再次受到挑战。本文就近年局部晚期鼻咽癌综合治疗的研究进展作一论述。

鼻咽肿瘤；局部晚期；放射治疗；综合疗法

鼻咽癌在我国东南沿海、东南亚及地中海等地区高发，具有显著的地域性。随着诊断技术和多学科综合治疗的发展，鼻咽癌疗效大幅提高，5年生存率达80%以上，早期患者5年生存率达90%以上。然而对于局部晚期患者，放疗技术虽然显著改善局部控制，但远处转移控制仍不理想，已成为影响患者生存的主要问题。因此，寻求更有效的放疗与化疗结合模式势在必行。

对于局部晚期鼻咽癌而言，放化疗结合的综合治疗是基本治疗原则。一项综合了10项随机临床研究共2 450例鼻咽癌患者的荟萃分析显示：联合化疗后死亡风险比为 0.82，5 年生存率（overall survival，OS）绝对增加4%；同期放化疗组OS提高最多，达20%，同时还提高局部控制率和无瘤生存率［1］，降低远处转移率。目前辅助化疗能否提高生存率未有定论，而新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）虽能降低局部复发率和远处转移率，但未能提高总生存率［1］。MAC-NPC协作组荟萃分析4 806例鼻咽癌患者发现，化疗可显著提高局部区域控制率、无进展生存率（progression free survival，PFS）、肿瘤特异性生存率并降低远处转移率，可转化为生存获益，加用化疗后死亡风险比为0.79，5年OS绝对增加6.3%，而这一获益来自同期加辅助化疗［HR=0.65，95%CI（0.56～0.76）］或同期放化疗（concurrent chemora diotherapy，CCRT）［HR=0.80，95%CI（0.70～0.93）］，单纯辅助化疗或诱导化疗无显著生存获益［2］。可见，化疗在鼻咽癌综合治疗中占据重要地位。鼻咽癌综合治疗的模式，主要取决于放疗与化疗的不同联合模式，可分为新辅助化疗、同期放化疗和辅助化疗。NACT可能降低远处转移风险，尤其对于局部晚期患者，其联合CCRT有望带来更多生存获益。尽管在CCRT的基础上加用辅助化疗未能带来更多获益，但对无法耐受NACT联合CCRT的局部晚期患者，NACT结合辅助化疗模式仍是较好的治疗选择。

1 同期放化疗

同期放化疗因能提高鼻咽癌患者生存率而成为最早受到肯定的一种治疗模式。临床研究及荟萃分析均证实，CCRT较单纯放疗可带来明显生存获益，尤其对局部晚期患者。一项Ⅲ期临床研究入组284名Ⅲ期、Ⅳ期无远处转移鼻咽癌患者，随机分为单纯放疗组和CCRT组。结果CCRT组的局部失败率、远处转移率均显著低于单纯放疗组，且CCRT组5年鼻咽无进展生存率（89.3%）、无进展生存率（71.6%）、总生存率（72.3%）均显著高于后者，仅伴有3～4级急性毒副反应轻度增高［3］。Chan等［4］进行的Ⅲ期临床研究亦得到类似结论，即同期组5年OS显著高于单纯放疗组，死亡风险比为0.71，在T3～4亚组分析中，死亡风险比进一步降至0.51。一项比较CCRT和单纯放疗的荟萃分析（共纳入1 608名患者）显示，CCRT组2年、3年和5年死亡相对危险度（RRs）分别为［0.63，95%CI（0.50～0.80）］、［0.76，95%CI（0.61～0.93）］和［0.74，95%CI（0.62～0.89）］［5］。CCRT 已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式。

2 新辅助化疗

新辅助化疗又称诱导化疗，其应用时机在放疗前，具有如下优点：⑴肿瘤血供较好，利于化疗药物分布至肿瘤局部并发挥抗肿瘤作用；⑵及早杀灭可能存在的全身亚临床转移灶；⑶对于局部晚期患者，可较早减轻肿瘤负荷，同时提高对后续放疗的敏感性；⑷患者一般状况较好，对化疗的耐受性较高。OuYang等［6］进行的荟萃分析（共入组1418名患者）发现，加用NACT后死亡风险、远处转移风险显著降低［HR=0.82，95%CI（0.69～0.98），P=0.03；RR=0.69，95%CI（0.56～0.84），P=0.0002）］，但局部控制率无明显改善［RR=0.90，95%CI（0.66～1.22），P=0.49］。另一项前瞻性研究的5年随访结果则提示CCRT组无病生存率、OS未优于NACT组（65.1%vs 51.5%，P=0.28；74.3%vs 71.7%，P=0.91）；但亚组分析治疗结束2年内无复发患者，发现CCRT组局部控制率优于NACT 组［7］。Xu等［8］比较 NACT和CCRT治疗局部晚期鼻咽癌的疗效，Ⅲ期临床研究初步结果提示：⑴5年随访结果未显示CCRT在OS、无复发生存率、无病生存率方面优于NACT；⑵CCRT提高了5年无远处转移生存率（metastasis-free survival，MFS）（79.0%vs 86.9%，HR=0.59，P=0.05）；⑶亚组分析显示MFS提高来自T3～4N0～1患者；⑷NACT在急性毒副反应方面略优于CCRT。尽管新辅助化疗可能降低远处转移风险，但较同期放化疗的优势并不明显，且未带来更多的生存获益，故新辅助化疗联合放疗的治疗模式仍颇有争议。

对于局部晚期鼻咽癌化疗策略的制定，诱导化疗与同期放化疗的叠加能否带来更多获益亦一直备受关注。尽管Ⅱ期临床研究表明患者对这种高强度的化疗策略可耐受且可获得较满意的生存率和疾病控制率［9-10］。但既往的Ⅲ期临床研究可能由于诱导化疗方案的选择、诱导化疗后同期化疗剂量强度相对不足等因素，诱导加同期化疗组未能显示更多的生存获益［11-12］。荟萃分析也提示诱导联合同期化疗在控制远处转移方面较同期化疗有优势，但总生存率没有明显获益［13-15］。然而由中山大学肿瘤防治中心马骏教授团队发起的多中心临床研究证实，对于局部晚期鼻咽癌患者，多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶方案（TPF方案）的诱导化疗联合同期顺铂放化疗，较同期放化疗可显著降低治疗失败率（3年无失败生存率 80%vs 72%，P=0.034），同时改善了总生存率（3年总生存率92%vs 86%，P=0.029）［16］。该研究是第一项在局部晚期鼻咽癌中证实诱导化疗联合同期放化疗优于同期放化疗的前瞻性Ⅲ期临床研究，有望改写目前的诊疗规范。

3 辅助化疗

尽管研究表明同期放化疗加辅助化疗较单纯放疗可带来生存获益［17-19］，但生存获益更多来自同期放化疗，辅助化疗价值并不确切。Chen等［20］进行的多中心Ⅲ期临床研究证实，对于局部晚期鼻咽癌，在同期放化疗基础上的辅助化疗未能进一步提高疗效（2年无失败生存率86.0%vs 84.0%，P=0.13），且明显增加3～4级毒副反应。荟萃分析显示，辅助化疗仅降低局部复发风险［RR=0.71，95%CI（0.53～0.96），P=0.03］，而总生存率和远处转移风险并未获益［6］。另有荟萃分析总结8个随机临床研究（纳入2 144例患者），发现同期加辅助化疗较同期放化疗并未显著降低死亡风险［HR=0.86，95%CI（0.60～1.16），P＞0.05］［21］。

对于接受诱导化疗后不能耐受足够剂量强度同期化疗的局部晚期鼻咽癌患者，一项前瞻性Ⅱ期临床研究通过诱导化疗与辅助化疗结合的模式也提供了一种较好的选择［22］。该研究先给予患者2个疗程的吉西他滨联合顺铂（GP方案）诱导化疗，然后给予调强放疗，再给予2个疗程的GP方案辅助化疗。最终97%的患者完成了诱导化疗，84%的患者完成了2个疗程的辅助化疗。经过随访，5年总生存率、局部控制率和远处控制率分别达82.1%、92.2%和89.0%，总体上取得了较好的疗效且患者依从性良好，为无法耐受同期放化疗的局部晚期鼻咽癌患者提供了很好的治疗选择。

4 调强放疗时代化疗模式的新思考

尽管同步放化疗已在局部晚期鼻咽癌治疗中占据重要地位，但随着调强放疗时代全面到来，同步放化疗的地位开始面临质疑和挑战。Sun等［23］分析868例接受调强放疗鼻咽癌患者的远期随访结果，发现局部晚期患者中接受CCRT组和未接受CCRT组的肿瘤特异性生存率（78.4%vs 79.1%，P=0.340）、无局部复发生存率（89.7%vs 89.1%，P=0.197）、无区域复发生存率（96.6%vs 96.0%，P=0.280）、无远处转移生存率（79.0%vs 80.8%，P=0.998）以及无进展生存率（70.5%vs 68.8%，P=0.480）均无明显差异。Yi等［24］对比局部晚期患者接受调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）同步整合加量和接受同步放化疗治疗的预后，发现两种治疗方案的局部控制率（80.6%vs 90.8%，P=0.10）、远处转移率（79.6%vs 86.0%，P=0.27）、总生存率（71.7%vs 83.2%，P=0.20）均无显著差异。Zhang等［25］回顾性分析120例局部晚期鼻咽癌分别接受TP方案（多西他赛+顺铂）诱导化疗联合单纯调强放疗和接受TP方案诱导化疗、奈达铂同期化疗联合调强放疗的疗效，同样发现加用同期化疗组在局部区域控制率（86%vs 92.3%，P=0.92）、远处转移控制率（81.7%vs 79.6%，P=0.59）、总生存率（83.3%vs 87.4%，P=0.52）方面无优势。Ou等［26］报道调强放疗治疗869例无远处转移鼻咽癌患者的5年生存情况，亦发现局部晚期患者中CCRT并不是影响其生存的独立预后因素（远处转移控制介于临界差异，83.6%vs 75.7%，P=0.05）。但单因素生存分析发现采用诱导化疗联合CCRT、诱导结合辅助化疗、CCRT+/-辅助化疗在5年OS上较诱导化疗联合单纯调强放疗取得明显优势（83.0%vs 83.1%vs 80.0%vs 62.6%，P=0.03）。此外，经单因素和多因素分析明确顺铂总剂量≥300 mg/m2是总生存率［HR=0.554，95%CI（0.350～0.879），P=0.012］、无病生存率［HR=0.688，95%CI（0.486～0.976），P=0.036］、无远处转移生存率［HR=0.501，95%CI（0.313～0.800），P=0.004］的独立预后因素。尽管目前尚缺乏大规模前瞻性研究证据，但上述研究仍值得思考和探索，IMRT时代同步放化疗的地位是否已被悄悄撼动？是否能被新的治疗模式组合所替代？目前有多项正在进行的前瞻性随机临床研究在使用IMRT技术前提下，比较CCRT治疗模式与其他不采用CCRT综合治疗模式的疗效，结果令人期待。

5 结语

对局部晚期鼻咽癌而言，放疗与化疗结合的综合治疗是基本治疗原则。二者结合模式多种多样，目前正不断寻找能带来最大程度生存获益且患者可耐受的综合治疗模式。同期放化疗是目前局部晚期鼻咽癌的标准治疗模式，但在IMRT时代，其地位可能受到挑战。新辅助化疗联合同期放化疗有望为局部晚期鼻咽癌带来更多的生存获益，在同期放化疗基础上联用辅助化疗未能带来进一步生存获益，但对无法耐受新辅助化疗联合同期放化疗的局部晚期患者，新辅助化疗和辅助化疗结合的模式亦是较好的治疗选择。

［1］ Lanjendijk JA，Leemans CR，Buter J，et al.The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma：a meta-analysis of the published literature［J］.J Clin Oncol，2004，22（22）：4604-4612.

［2］ Blanchard P，Lee A，Marquet S，et al.Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma：an update of the MAC-NPC metaanalysis［J］.Lancet Oncol，2015，16（6）：645-655.

［3］ Lin JC，Jan JS，Hsu CY，et al.Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma：positive effect on overall and progression-free survival［J］.J Clin Oncol，2003，21（4）：631-637.

［4］ Chan AT，Leung SF，Ngan RK，et al.Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，2005，97（7）：536-539.

［5］ Zhang L，Zhao C，Ghimire B，et al.The role of concurrent chemoradiotherapy in the treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma among endemic population：a meta-analysis of the phase Ⅲ randomized trials［J］.BMC Cancer，2010，10（1）：558.

［6］ OuYang PY，Xie C，Mao YP，et al.Significant efficacies of neoadjuvant chemotherapy and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma by meta-analysis by published literature-based randomized，controlled trails［J］.Ann Oncol，2013，24（8）：2136-2146.

［7］ Wu SY，Wu YH，Yang MW，et al.Comparison of concurrent chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy followed by radiation in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma in endemic area：experience of 128 consecutive cases with 5 year fol-low-up［J］.BMC Caner，2014，14（1）：787-796.

［8］ Xu T，Hu C，Zhu G，et al.Preliminary results of a phase Ⅲ randomized study comparing chemotherapy neoadjuvantly or concurrently with radiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Med Oncol，2012，29（1）：272-278.

［9］ Kong L，Hu C，Niu X，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：interim results from 2 prospective phase 2 clinical trials［J］.Cancer，2013，119（23）：4111-4118.

［10］ Zhong YH，Dai J，Wang XY，et al.Phase Ⅱ trial of neoadjuvant docetaxel and cisplatin followed by intensity-modulated radiotherapy with concurrent cisplatin in locally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2013，7（16）：1577-1583.

［11］Fountzilas G，Ciuleanu E，Bobos M，et al.Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the sameconcomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma：a randomized phase Ⅱ study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group（HeCOG）with biomarker evaluation［J］.Ann Oncol，2012，23（2）：427-435.

［12］ Tan T，Lim WT，Fong KW，et al.Concurrent chemo-radiation with or without induction gemcitabine，Carboplatin，and Paclitaxel：a randomized，phase 2/3 trial in locally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiot Oncol Biol Phys，2015，91（5）：952-960.

［13］ Song YQ，Wang WW，Tao GZ，et al.Survival benefit of induction chemotherapy in treatment for locally advanced nasopharyngeal carcinoma-A time-to-event meta-analysis［J］.Oral Oncol，2015，51（8）：764-769.

［14］ Chen YP，Guo R，Liu N，et al.Efficacy of the additional neoadjuvant chemotherapy to concurrent chemoradiotherapy for patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials［J］.J Cancer，2015，6（9）：883-892.

［15］ Yu H，Gu D，He X，et al.The role of induction and adjuvant chemotherapy in combination with concurrent chemoradiotherapy for nasopharyngeal cancer：a Bayesian network meta-analysis of published randomized controlled trials［J］.Onco Targets Ther，2016，9：159-170.

［16］ Sun Y，Li WF，Chen NY，et al.Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3，multicentre，randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2016，17（11）：1509-1520.

［17］ AL-Sarraf M，LeBlanc M，Giri PG，et al.Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer：phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099［J］.J Clin Oncol，1998，16（4）：1310-1317.

［18］ Zhang L，Zhao C，Peng PJ，et al.Phase Ⅲ study comparing standard radiotherapy with or without weekly oxaliplatin in treatment of locoregionally advanced nasopharyngealcarcinoma：preliminary results［J］.J Clin Oncol，2005，23（33）：8461-8468.

［19］ Lee AW，Tung SY，Chan AT，et al.Preliminary results of a randomized study（NPC-9902 Trial） on therapeutic gain by concurrent chemotherapy and/or accelerated fractionation for locally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（1）：142-151.

［20］ Chen L，Hu CS，Chen XZ，et al.Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3 multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（2）：163-171.

［21］ Chen YP，Wang ZX，Chen L，et al.A bayesian network meta-analysis comparing concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy，concurrent chemoradiotherapy alone and radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Ann Oncol，2015，26（1）：205-211.

［22］ Wu M，He XY，Hu CS.Long-term results of a phase 2 study of gemcitabine and cisplatin chemotherapy combined with intensity modulated radiation therapy in locoregionally advanced na-sopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，96（2）：S85-86.

［23］ Sun X，Su S，Chen C，et al.Long-term outcomes of intensity-modulated radiotherapy for 868 patients with nasopharyngeal carcinoma：an analysis of survival and treatment toxicities［J］.Radiother Oncol，2014，110（3）：398-403.

［24］ Yi J，Huang X，Gao L，et al.Intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Radiat Oncol，2014，9：56.

［25］ Zhang L，Shan GP，Li P，et al.The role of concurrent chemotherapy to intensity-modulated radiotherapy（IMRT）after neoadjuvant docetaxel and cisplatin treatment in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Med Oncol，2015，32（3）：41.

［26］ Ou XM，Zhou X，Shi Q，et al.Treatment outcomes and late toxicities of 869 patients with nasopharyngeal carcinoma treated with definitive intensity modulated radiation therapy：new insight into the value of total dose of cisplatin and radiation boost［J］.Oncotarget，2015，6（35）：38381-38397.

［2017-05-18收稿］［2017-06-25修回］［编辑 游雪梅］

R739.63

A

1674-5671（2017）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.02

胡超苏。E-mail：hucsu62@163.com