鼻咽癌分期研究进展

宗井凤 许元基 潘建基

作者单位：350014 福州 福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院放疗科

鼻咽癌专栏·

鼻咽癌分期研究进展

宗井凤 许元基 潘建基

作者单位：350014 福州 福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院放疗科

潘建基，教授，主任医师，博士研究生导师，福建省肿瘤医院肿瘤放射治疗首席专家，享受国务院特殊津贴专家，全国优秀科技工作者和福建省科技创新人才。担任中华医学会放射肿瘤治疗学分会前任副主任委员，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会名誉主任委员，中国抗癌协会放射肿瘤治疗学专业委员会常务委员，中国医师协会肿瘤医师分会常务委员，福建省核学会理事长，福建省抗癌协会副理事长，福建省医学会常务委员，福建省医学会放射肿瘤治疗学分会名誉主委，《中华放射肿瘤学杂志》副主编，《中国癌症防治杂志》常务编委等。承担国家科技部十二五重大项目、国基金委重点和面上项目、卫计委以及省科委等多项科研课题，获省部级科技成果奖二等奖4项。近5年以第一作者及通信作者发表SCI论文20余篇。

准确的肿瘤临床分期是指导治疗、判断预后和学术交流的基础。本文论述了中国鼻咽癌临床分期的进展，重点阐述现行的中国2008分期和国际通用的国际抗癌联盟（UICC）/美国抗癌协会（AJCC）分期第八版修订要点和研究现状。认为中国2008分期尚存一些不足，需要在中国鼻咽癌分期工作委员会的组织下，予以进一步修订完善。

鼻咽肿瘤；临床分期；研究进展

自从20世纪40年代我国开始将放射治疗用于鼻咽癌治疗，经过数十年的发展，放疗设备和技术不断更新，临床经验不断累积，鼻咽癌放疗后5年生存率由15%～25%逐渐提高到如今的80%左右［1-2］。准确的临床分期是指导治疗、判断预后和学术交流的基础［3］。目前，国际上广泛使用的鼻咽癌分期系统是国际抗癌联盟（UICC）和美国抗癌协会（AJCC）提出的分期标准，但在世界范围内，由于中国的鼻咽癌发病例数最多，国内学者对鼻咽癌有比较深刻的了解和丰富的经验，对鼻咽癌的分期标准也有独特的见解，从19世纪50年代起一直修订和使用自己的分期系统［4］。本文就中国鼻咽癌临床分期的研究进展作一论述。

1 中国鼻咽癌分期的历史

中国自1959年起已有自己的鼻咽癌临床分期标准，但第一个TNM分期是1965年的上海分期，该分期的制定，主要基于以下两个临床发现：其一，鼻咽肿瘤局部侵犯的范围越广预后越差；其二，体积大的、固定的颈部淋巴结或伴有锁骨上淋巴结转移的患者预后差。由于考虑到淋巴结肿大常常导致IX～XII对颅神经或颈交感神经症状的损害，因此，将后四对颅神经侵犯归在N分期。该分期被应用多年，后因发现一些不足，于1979年进行修改，命名为长沙分期。长沙分期主要修订的是将颅神经侵犯归为T分期，使之更符合肿瘤实际的侵犯规律。1981年我国鼻咽癌研究者结合长沙分期和香港何氏分期（1978年）的优缺点，修订形成了广州分期，接受了鼻咽肿瘤局限于鼻咽腔内，不论几个侧壁受侵犯均归为T1期［5］。

鼻咽癌1992分期是我国鼻咽癌分期标准制定从基于临床经验和专家共识到循证医学的首创。该分期是闵华庆教授等回顾性研究广州中山大学肿瘤防治中心基于CT诊断并采用当时标准的常规放疗技术治疗的421例鼻咽癌患者资料，在分析比较既往国内外分期优缺点的基础上，结合CT扫描和临床检查结果，将所有T分期、N分期的因素纳入统计，采用Cox回归模型进行预后分析，分层组合各种因素修订形成的分期标准［1］。

鼻咽癌1992分期在中国使用10余年，期间，鼻咽癌治疗在中国先后经历了摒弃分段放疗［6］、面颈联合野常规放疗［7］、开展调强放疗技术［8］、放化疗综合治疗［9］、MRI广泛应用［10］等发展历程，但该分期标准已经无法适应新形势。2008年12月中国鼻咽癌临床分期工作委员会以循证医学为依据，综合分析鼻咽癌分期相关文献，在专家集体讨论的基础上，对鼻咽癌的分期修订达成了共识，形成了“鼻咽癌2008分期”方案［11］。

2 基于MRI的中国2008分期

鼻咽癌2008分期较旧分期的修订要点如下：⑴咽旁间隙侵犯包括茎突前间隙、茎突后间隙，均归为T2期；⑵颅神经侵犯为T4期；⑶T分期简化：去除颈椎前软组织、软腭、翼腭窝、眼眶、颈椎等因素；⑷用咀嚼肌间隙的概念替代颞下窝；⑸咽后淋巴结转移归为N1a期；⑹N分期基于MRI影像和RTOG（2006年）颈部淋巴结分区标准，取代原N分期的分区法，删除淋巴结活动度因素，将淋巴结部位、大小、侧数、包膜外侵犯作为新的分期因素。修订后分期还明确了各解剖结构的定义，如咽旁间隙受累定义为肿瘤侵犯超过咽颅底筋膜、鼻腔和鼻咽的分界为双侧上颌窦后壁连线，提高了可判读性，减少了主观误差。此外，2008分期还确立了MRI影像学作为鼻咽癌分期的首要手段，并建立了磁共振扫描规范和报告模板，明确规定了颈部转移淋巴结的影像学诊断标准，以减少实际临床应用中的主观性，便于临床医师掌握。

在中国2008分期修订时，香港及欧美地区普遍使用AJCC分期第六版［12］，但AJCC分期标准也存在1992分期存在的如咽后淋巴结、颞下窝等解剖结构规定模糊不清的情况。2010年起，AJCC开始使用修订后的第七版分期［13］。当时国内外两种分期标准的争议观点主要有以下方面：⑴咀嚼肌间隙预后如何，是否将整个咀嚼肌间隙包括翼内肌、翼外肌均归为T4期［14-15］；⑵基于MRI判断的淋巴结包膜外侵犯是否应该纳入N分期［16］。大宗病例回顾性分析发现，两个分期相比，AJCC分期的T分期较好，中国2008分期的N分期更优［17-18］，但由于淋巴结包膜外侵犯的判断也存在顾虑［19］。中国鼻咽癌分期工作委员会牵头的一项前瞻性鼻咽癌分期多中心研究也发现，两种分期的病例分布、临床分期及T分期预后相似，中国2008分期的N分期预后更优，但也需要进一步完善［20］。

3 鼻咽癌UICC/AJCC分期第八版

UICC/AJCC分期筹备委员会在收集UICC/AJCC分期第八版修订意见时，主要考虑以下问题：⑴UICC/AJCC分期第七版基于常规放疗数据的临床分期，需要修订适应调强放疗时代的分期标准；⑵解决分期在临床应用中的咀嚼肌间隙、椎前肌的归属和何氏锁骨上窝的判断问题；⑶分期能否简化。同时，还希望促进世界范围内统一使用UICC/AJCC分期系统，但需要充分考虑中国2008分期系统的优点，将其纳入新的分期。

在此期间，潘建基与Lee等回顾性分析福建省肿瘤医院和香港东区尤德夫人那打素医院共同收集的1 609例首诊无转移并接受基于MRI针对的调强放疗鼻咽癌患者资料，针对分期筹备委员会考虑的上述分期存在问题进行逐一统计分析，结果发现，在无其他T3期、T4期解剖结构受侵患者中，伴有咀嚼肌间隙［翼内肌和（或）翼外肌］侵犯、椎前肌侵犯及咽旁间隙侵犯的3组患者的总生存率（overall survival，OS）相近。伴广泛软组织（上述侵犯结构以外的软组织）受侵患者的OS与伴颅内侵犯或颅神经侵犯患者相似［2］。仅2%的患者锁骨区淋巴结以上转移直径>6 cm，其OS与下颈淋巴结转移者类似［2］。用下颈（环状软骨尾侧缘以下）代替锁骨上窝并不影响N分期之间的风险差异性［2］。此外，T4N0～2期、T1～4N3期OS相近。因此建议第八版UICC/AJCC分期将翼内肌或翼外肌从T4期降到T2期，增加椎前肌为T2期，下颈区（包括以往的锁骨上窝淋巴结、Ⅳ区或Ⅴ区）以及最大淋巴结直径>6 cm合并归为N3期，将T4期、N3期统一归为Ⅳa期。这些改变不仅使相邻分期间风险差异性更好，而且使临床实践性与全球适用性达到最佳平衡［21］。该研究结果获得了UICC/AJCC分期筹备委员会一致认可，相关建议最终被纳入UICC/AJCC分期第八版［22］。

同时，该分期也确立头颈部MRI检查为鼻咽癌T分期、N分期的首要手段和依据。对于淋巴结阳性、T3/T4期、症状、体征或生化检查提示远处转移的鼻咽癌患者，建议行PET/CT检查明确有无远处转移。PET/CT不仅在发现远处转移和第二原发肿瘤的敏感性方面优势明显［23］，还能弥补MRI在判断颈部淋巴结转移方面的不足［24］，且其最大的标准摄取值（SUVmax）可作为鼻咽癌患者的独立预后因素［25-26］。

4 展望

临床分期地不断修订是为了反映当前肿瘤分期、预后判断、制定最佳治疗策略的需要。以往认为基于肿瘤侵犯范围判断的TNM分期标准，是肿瘤人群在首诊或术后的最佳预后分层治疗参考依据。随着分子生物技术的革新，各种具有精确预测预后作用的肿瘤标志物的发现，基于分期标准的治疗策略制定的传统思维受到现代个体化治疗理念的挑战［13］。

近几年的研究结果显示，EB病毒DNA的表达水平对评价疗效、判断预后具有重要的意义。Leung等［27］研究发现血浆EB病毒DNA具有独立的预后意义，认为可将其引入鼻咽癌分期系统。但不同研究者检测到的EB病毒DNA表达水平以及选取具有临床意义的临界值存在较大差异，且有文献报道鼻咽癌低发区EB病毒DNA检测率较低，不具预后意义，说明EB病毒DNA能否引入分期还需要更多的研究证实［28］。一些研究表明鼻咽癌原发灶体积可反映预后，建议纳入分期系统［29-31］，但肿瘤体积的评估和分级尚未统一，若引入分期系统，还需相关研究采用分期研究的方法确定其地位和具体修订方案［32］。最新研究又发现一些新的标志物具有潜在预后能力，包括细胞 miRNA［33］、EBV miRNA［34］、Lactotransferrin［35］、LDH［36］，甚至Haemoglobin、neutrophil to lymphocyte ratio和 platelet等［37］，这些分子标志物能否被纳入临床分期亦需进一步研究。目前在中国鼻咽癌分期工作委员会的组织下，有望充分利用我国鼻咽癌高发的资源优势，进行多中心前瞻性研究，促进鼻咽癌分期研究的进展。

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［2017-06-02收稿］［2017-06-22修回］［编辑 江德吉］

R739.63

A

1674-5671（2017）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.01

福建省卫生厅临床重点专科（西医类别）建设资助项目（闽卫科教〔2012〕149号）；福建省卫生和计划生育委员会国家临床重点专科建设资助项目（国卫办医函〔2013〕544号）

潘建基。E-mail：panjianji@126.com