干扰素β-1α与干扰素β-1b治疗复发缓解型多发性硬化的成本效果分析

李红艳，侯玉立，何艳茹，贾玉娟

·论著·

干扰素β-1α与干扰素β-1b治疗复发缓解型多发性硬化的成本效果分析

李红艳，侯玉立，何艳茹，贾玉娟

目的 探讨干扰素(IFN)β-1α与IFNβ-1b治疗复发缓解型多发性硬化(RRMS)的有效性及经济性。方法 根据RRMS患者的残疾进展进程，利用扩展残疾状态量表评分(EDSS)评分，划分疾病进展过程中的不同状态。通过查阅文献获取各状态间的转移概率、各状态的健康效用值，应用药品价格估算各状态所花的费用。运用Markov模型分析法分析IFNβ-1α与IFNβ-1b治疗RRMS的成本效果。结果 IFNβ-1α组的累计成本及健康效果为169059.436 $和7.913质量调整生命年(QALYs)，成本效果比为21364.771 $/QALY；IFNβ-1b组的累计成本及健康效果为212572.623 $和7.912 QALYs，成本效果比为26867.116 $/QALY。IFNβ-1α组的成本效果比低于IFNβ-1b组。结论 IFNβ-1α的成本效果比优于IFNβ-1b。因此选择IFNβ-1α作为延缓RRMS疾病进程的治疗药物，可获得更大的经济学效益。

复发缓解型多发性硬化；干扰素β-1α；干扰素β-1b；Markov模型；成本效果分析

多发性硬化(MS)是侵及CNS的慢性免疫性疾病[1-2]，是引起青年患者神经残疾的最常见原因[3]，严重影响了患者的生活质量[4]，给患者及社会带来很大的经济负担[5]。复发缓解型MS(RRMS)是MS的常见类型，呈复发-缓解病程，可导致患者的永久性残疾[6]。目前研究[7-11]证实，干扰素(IFN)β是治疗RRMS的有效药物，国内较常见是IFNβ-1α与IFNβ-1b。本研究应用Markov模型评价IFNβ-1α与IFNβ-1b治疗RRMS的长期效果及成本费用，旨在为临床选择用药提供一定的科学依据。

1 对象与方法

1.1 对象 计算机检索Medline、Embase、Pumbed、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)，检索期限为创刊至今。并检索所纳入文献的参考文献。以“复发缓解型多发性硬化(relapsing remitting multiple sclerosis)”、“自然史(natural history)”、“干扰素β-1α(interferon β-1α，IFNβ-1α)”、“干扰素β-1b(interferon β-1b，IFNβ-1b)”、“效用值(utility)”为检索词。所纳入文献的研究对象符合Poser标准[12]或McDonald等[13]制定的RRMS的诊断标准，年龄18～55岁。研究对象残疾程度均采用扩展残疾状态量表评分(EDSS)进行评价，且评分为0～5.5。所纳入文献的研究类型：(1)随机对照试验(RCT)：治疗组给予重组人IFNβ-1α或注射型IFNβ-1b。IFNβ-1α(利比，意大利Merck Serono S.p.A，批准文号：S20130074)，44 μg/次，皮下注射，每周3次；注射型IFNβ-1b(倍泰龙，美国Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc，批准文号：S20090105)，250 μg/次，皮下注射，隔日1次。对照组给予安慰剂。两组人群的基本特征相似。(2)回顾性试验或观察性试验：有关RRMS患者自然史的研究。(3)回顾性试验或观察性试验：有关RRMS患者健康状态调查及效用值的相关研究。

1.2 方法

1.2.1 Markov模型设计 采用EDSS模拟RRMS的疾病进展情况，将患者分为5个健康状态：0～2.5分为无或轻度残疾；3.0～5.5分为轻度残疾，但行走不受限制；6.0～7.5分为需要在外界帮助下才能行走；8.0～9.5分为活动受限于床上或卧床不起；10分为死亡[14-15]。每个循环周期为1个月，共循环120个周期(即10年)，假设所有患者初始EDSS评分均为0～2.5。状态的转换见图1。

图1 RRMS患者Markov模型中各状态间的相互转换关系

1.2.2 转移概率 各状态的进展概率及相关复发率的数据限于未应用疾病修饰治疗(也即安慰剂治疗)时的相关研究，故在此基础上通过确定IFNβ-1α和IFNβ-1b与安慰剂对照治疗RRMS患者的相对危险度(RR)来计算药物干预后的相关数值。文献检索相关的随机对照试验，两种药物与安慰剂对照的复发率与残疾进展率的RR值分别参考PRIMS研究[10]和IFBβMS研究[11]，结合RR计算出IFNβ-1α及IFNβ-1b治疗RRMS的各状态的进展概率及相关复发率。由于MS的死亡率低，药物干预后各状态的死亡概率在一般人群的死亡率的基础上进行估算[15]。

未用疾病修饰药物治疗时各状态的进展概率的相关数据来源于2010年Scalfari等[16]发表的MS的自然史的研究。各状态的死亡概率参考2015年Zhang等[15]发表的疾病修饰治疗药物治疗RRMS的成本效果分析：由于RRMS的月死亡率低，假设两种药物干预后的死亡率等同于基线死亡率。对于EDSS 0～2.5分与3.0～5.5分这两个状态，会经历复发的过程，复发率的基线数据参考相关自然史研究[17-18]。假设复发后的患者可维持在此前的状态，也可进展到下一个状态，复发人群的进展概率与未复发时的进展概率相同[19]。相关基线数据见表1。

表1 基线数据变量基线数据区间范围月进展率(自然史)[15⁃16] EDSS0～2．50．005760 EDSS3．0～5．50．007194 EDSS6．0～7．50．005760月死亡率(自然史)[15] EDSS0～2．50．001684 EDSS3．0～5．50．002348 EDSS6．0～7．50．003121 EDSS8．0～9．50．004457月复发率(自然史)[17⁃19]0．0755 RR复发率 IFNβ⁃1αvs安慰剂[10]0．81 IFNβ⁃1bvs安慰剂[11]0．83 RR进展率 IFNβ⁃1αvs安慰剂[10]0．73 IFNβ⁃1bvs安慰剂[11]0．73月进展概率 IFNβ⁃1α组 EDSS0～2．50．004205 EDSS3．0～5．50．005252 EDSS6．0～7．50．004205 IFNβ⁃1b组 EDSS0～2．50．004205 EDSS3．0～5．50．005252 EDSS6．0～7．50．004205月复发率 IFNβ⁃1α组0．06116 IFNβ⁃1b组0．06267效用值[15，20] EDSS0～2．50．8990．674～1．0 EDSS3．0～5．50．8210．616～1．0 EDSS6．0～7．50．7690．577～0．961 EDSS8．0～9．50．4910．368～0．614

1.2.3 效用值的计算 效用主要是指患者或社会对干预措施所带来的健康效果的一种偏好，是计算质量调整寿命年的权重，其数值通常在0～1。测量方法包括直接测量法及间接测量法。由于本研究中各种健康状态的效用值国内尚无相关的测量模型，因此健康效用值主要参考2003年Prosser等[20]发表的关于MS患者对各健康状态偏爱情况调查(表1)。

1.2.4 成本费用的计算 Markov模型中成本费用一般包括直接成本、间接成本和隐形成本。直接成本是指诊断、检査、药物及非药物治疗和住院成本以及与疾病治疗直接相关的其他成本。间接成本是指因患病致使患者或患者家属不能工作所带来的损失成本。隐形成本是指因疾病而造成的患者及家属的担心、忧虑等成本。本研究从付费方的角度进行分析，仅考虑直接成本。两种药物的治疗成本以药品的价格来进行估算，药品价格参考315药品价格网上的最新报价，IFNβ-1α(利比)的价格为845元/支；IFNβ-1b(倍泰龙)的价格为850元/支。

1.2.5 敏感度分析 由于本研究中的成本及效用数据均来源于文献，为检验这些重要变量对研究结果是否有影响，本研究分别对两种药物的治疗价格以及各状态的健康效用值进行一维敏感度分析，即仅改变某一变量而保持其他变量不变的情况下，分别对上述变量进行变化分析。两种药物的治疗价格采用基线值同时升高或降低10%为敏感度分析范围。各状态健康效用值变化的范围参考表1。

1.2.6 统计学方法 应用Tree Age Pro 2011软件建立IFNβ-1α与IFNβ-1b治疗RRMS的Markov模型，对Markov模型进行回乘分析、Markov队列模拟以及敏感度分析，获得两种治疗措施的成本效果比。

2 结 果

2.1 成本价格 IFNβ-1α的成本为10140元/月，合计1565.3946 $/月；IFNβ-1b的成本为12750/月，合1968.3216 $/月(兑换汇率：0.1544)。

2.2 IFNβ-1α与IFNβ-1b治疗RRMS患者的成本效果分析 见表2。IFNβ-1α治疗RRMS的成本低于IFNβ-1b，效果好于IFNβ-1b。对IFNβ-1α与IFNβ-1b治疗RRMS的决策树模型进行回乘分析显示，IFNβ-1α治疗RRMS患者的成本效果比为21364.771 $/质量调整生命年(QALY)，IFNβ-1b为26867.116 $/QALY；IFNβ-1α的成本效果比显著低于IFNβ-1b。

表2 IFNβ⁃1α与IFNβ⁃1b治疗RRMS患者的成本效果分析治疗方法 成本(＄)增量成本(＄)效果(QLAYs)增量效果(QLAYs)成本/效果(＄/QALY)IFNβ⁃1α 169059．436-43441．7777．9130．00121364．771IFNβ⁃1b 212572．6237．91226867．116

2.3 IFNβ-1α与IFNβ-1b治疗RRMS患者的队列模拟分析 Markov模型队列模型分析显示，RRMS患者分别应用IFNβ-1α与IFNβ-1b 10年后，约20%的患者死亡。干扰素β-1α组的累计成本为169059.436 $，累计效果为7.913 QALYs；干扰素β-1b组的累计成本212572.623 $，累计效果为7.912 QALYs。

2.4 敏感度分析 见表3(表中为各参数最大值及最小值时的数据)。一维敏感度分析显示，各状态的健康效用值以及两种药物的治疗月成本变化时，IFNβ-1α组的成本效果比均小于IFNβ-1b组。

表3 Markov模型成本效果的一维敏感度分析结果变量IFNβ⁃1α(成本/效果)IFNβ⁃1b(成本/效果)效用值 EDSS0．0～2．5 最小值0．6742230．17252804．0941 最大值1．0001632．69402053．0585 EDSS3．0～5．5 最小值0．6161855．21972332．9131 最大值1．0001719．97142162．6854 EDSS6．0～7．5 最小值0．5771794．15732256．0819 最大值0．9611767．00342221．8226 EDSS8．0～9．5 最小值0．3681781．56662240．2103 最大值0．6141779．38842237．4642各干预组的月成本(＄) IFNβ⁃1α 最小值1408．85511602．42192238．8364 最大值1721．93411958．52462238．8364 IFNβ⁃1b 最小值1771．48941780．47762014．9527 最大值2165．15381780．47762462．7201

3 讨 论

Markov模型作为一种统计学分析方法在国内已广泛应用，2015年孙杰等[21]、王奕菲等[22]、吴宇杰等[23]等均应用Markov模型对药物进行了经济学评价。Markov模型的基本原理主要是将研究的疾病按照其在疾病发展过程中对健康的影响程度划分为几个不同的健康状态，也就是Markov状态。然后通过检索文献或专家意见等方法得出状态间相互转换的转移概率，再根据实际情况为每一个状态赋予一个周期的成本，最后通过对患者的健康状态的调查或检索文献等方法为每一个状态赋予相应的效用值。Markov模型根据各状态在一定时间内相互间的转移概率，结合每个状态上的资源消耗和效用值，通过多次循环运算，估计出疾病发展的健康结局(QALY)和所需的成本。

本研究参考RRMS的自然史研究的相关文献，检索出自然发展状态下各状态间的月进展率[15-16]、月死亡率[15]及月复发率[17-19]，其次检索FNβ-1α和IFNβ-1b与安慰剂对照治疗RRMS患者的随机对照试验，确定两种药物与安慰剂对照的复发率与残疾进展率的RR值[10-11]。结合以上两种数据计算出各状态间的转移概率(表1)。再次通过检索MS患者对各健康状态偏爱情况调查的研究，确定各状态的效用值[15,20](表1)。最后药品价格参考315药品价格网上的最新报价，IFNβ-1α(利比)的价格为845元/支；IFNβ-1b(倍泰龙)的价格为850元/支，结合药品用法，计算出两种药物的月成本。本研究应用Tree Age Pro 2011软件建立IFNβ-1α与IFNβ-1b治疗RRMS的Markov模型，对所建立的Markov模型进行回乘分析、Markov队列模拟以及敏感度分析，获得两种治疗措施的成本效果比。得出FNβ-1α治疗RRMS患者的成本效果比为21364.771 $/QALYs，IFNβ-1b为26867.116 $/QALY，IFNβ-1α的成本效果比显著低于IFNβ-1b。Markov模型的队列模型分析显示，干扰素β-1α组的累计成本为169059.436 $，累计效果为7.913 QALYs；干扰素β-1b组的累计成本212572.623 $，累计效果为7.912 QALYs。一维敏感度分析显示，各状态的健康效用值以及两种药物的治疗月成本变化时，IFNβ-1α组的成本效果比均小于IFNβ-1b组。

本研究中所纳入的2个随机对照试验[10-11]，均具有基线可比性，均使用了盲法，随机方法均正确，因此两种药物与安慰剂对照的复发率与残疾进展率的RR值相对可靠。但随机对照试验少，且缺乏每种药物治疗RRMS的Meta分析，若在Meta分析的基础上进行研究较为理想，有待进一步研究。另外，本研究参考的国外RRMS患者自然史研究的文献[15-19]以及MS患者对各健康状态偏爱情况调查的研究的文献[15,20]，虽然样本量大，随访时间长，具有一定的代表性，但由于国内尚缺乏这些研究，使得本研究存在一定的局限性，但本研究旨在对两种药物进行比较，这可能对研究结果的影响不大。

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Cost-effectiveness analysis of interferon β-1α and interferon β-1b in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis

LIHong-yan,HOUYu-li,HEYan-ru,etal.

DepartmentofNeurology,FirstHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030000,China

Objective To explore the effectiveness and economy of interferon(IFN)β-1α and IFNβ-1b for the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). Methods Heath states was divided based on the disability progression of RRMS and expanded disability status scale (EDSS). Transition probabilities for disease progression and utilities were obtained from the literature. Costs in the model were mainly obtained from drug price. Compared the cost and effectiveness of the two drugs in the treatment of RRMS using Markov model analytic method. Results Cumulative costs and effects in IFNβ-1α group were 169059.436 $ and 7.913 quality-adjusted life years gained (QALYs), the cost-effectiveness ratio was 21364.771 $/QALY.Cumulative costs and effects in IFNβ-1b group were 212572.623 $ and 7.912 QALYs, the cost-effectiveness ratio was 26867.116 $/QALY. The cost-effectiveness ratio of IFNβ-1α group was less than that of IFNβ-1b group.Conclusions The cost-effectiveness ratio of IFNβ-1α is far better than that of IFNβ-1b. So choosing IFNβ-1α as the therapeutic schedule of RRMS may obtain the biggest economic benefit from economic perspective.

relapsing remitting multiple sclerosis；interferon β-1α；interferon β-1b；Markov model；cost-effectiveness analysis

山西省卫生厅科研课题(201301063)

030001太原，山西医科大学第一医院神经内科

侯玉立

R744.51

A

1004-1648(2017)04-0241-04

2016-05-31

2016-08-30)